本著作除另有註明外，採取創用CC「姓名標示－非商業性－相同方式分享」台灣2.5版授權釋出 第4單元：生命的叛逆:癌症 生命的叛逆:癌症 周成功 長庚大學生命科學糸 99年3月15日 本著作除另有註明外，採取創用CC「姓名標示－非商業性－相同方式分享」台灣2.5版授權釋出

黏菌世界中的投機分子：只想成為孢子，而不願成為犧牲自已的支柱細胞！ 自然世界中不是所有細胞形成多細胞生物都無私奉獻，而是有投機分子。 他只想成為胞子，不願意成為支柱。 周成功 黏菌世界中的投機分子：只想成為孢子，而不願成為犧牲自已的支柱細胞！

生物世界如何對付投機分子？ 投機分子多半由於某些基因的突變。 這些基因多半身負多重功能。 黏菌的投機分子單獨存在時，遇到惡劣環境往往無法正常發育分化成為孢子！ 此處得了便宜，它處必然得付出代價。 多細胞生物体內的投機分子：癌症的源起。 投機份子多半是基因突變，多半身負多重功能，雖然看起來是佔了便宜，其實本身生存的能力是比較差的，單獨存在往往無法發揮抵抗環境的能力。 多細胞生物體內的投機份子就是癌症的源起。

癌症源起的決定因素?

遺傳決定体質！ 體質，也就是基因變異程度，再考慮環境因素，有沒有抽菸？都是引發癌症的原因。 李承維

癌症源起的決定因素 基因加上環境

不同地區癌症發生的型態不同 在美國 在臺灣 大腸直腸癌 肺癌 乳癌/前列腺癌 血癌 皮膚癌 肝癌 肺癌 子宮頸癌 胃癌 鼻咽癌 食道癌 在美國，大腸直腸癌、肺癌、乳癌是最主要；在台灣，肝癌、肺癌、子宮頸癌是最主要。從癌症種類的差異，因體質以及環境不同造成。

癌症起源於基因的突變 染色體的互換：血癌 Carcinogenesis vs mutagenesis Chemical carcinogens Ionizing radiations virus 癌症最重要的概念是起源於基因的突變。 第一個證據是血癌的產生是因為染色體互換。

9號與２２號染色體互換導至血癌(chronic myelogenous leukemia)的發生 費城染色體 9號跟22號染色體互換導致血癌的發生。當看到血球細胞出現異常的染色體，費成染色體，表示血球細胞有變成癌症的可能性。 染色體互換造成基因突變是癌症形成重要的原因。 A Obeidat

染色體的互換讓一亇新的致癌蛋白誕生 高慧芸 染色體互換會讓新的致癌蛋白產生。 比如9號染色體abl基因跟22號染色體bcr基因互換，bcr-ab蛋白質容易產生癌細胞。 標靶治療就是已知酵素片段的突變，利用該酵素的抑制劑，抑制掉活性而使癌症細胞無法正常生長。 高慧芸

癌症起源於基因的突變 Chromosome translocation: leukemia 基因突变與癌症的發生 化學致癌劑 放射線 病毒 除了染色體互換，化學致癌劑、放射性或病毒都跟基因突變密不可分。

黄麴毒素：自然界中最強的基因突變劑與化學致癌物 Oxidases associated with cytochorme P-450 高慧芸 Aflatoxin Aflatoxin-2,3-Epoxide Carcinogen bound to guanine in DNA 當黃麴毒素吃進體內，於肝臟被代謝，形成過氧化物結構，修飾成eposide；此時會形成強致癌物，跑去跟DNA上面的Guanine (G)產生共價鍵，產生基因突變。 DNA 高慧芸 黄麴毒素：自然界中最強的基因突變劑與化學致癌物

幾個基因的突變才足夠使正常細胞轉變成癌細胞？ 癌症起源於基因突變，幾個基因突變造成正常細胞轉變成癌細胞？

年齡與癌症發生率 之間的關係 180 160 140 120 Incidence rate per 1000,000 20 40 60 80 100 120 140 160 180 10 20 30 40 50 60 70 年齡與癌症發生率 之間的關係 如果一個基因的突变就能讓癌症產生，這條線應該怎麼畫？ Incidence rate per 1000,000 年齡與癌症發生率並非直線關係，而是拋物線關係。 如果只有一個基因突變是不會形成癌細胞的，大約是五到七個基因突變才會讓正常細胞變成癌細胞，因此年齡增長，基因突變的累積才有致癌可能。 age ※圖表參考自molecular biology of the cell, 4th edition.

致癌病毒與致癌基因 病毒感染也會讓正常細胞變成癌細胞，稱為致癌病毒。 這些致癌病毒身上帶了些致癌基因，當病毒感染細胞時同時把致癌基因送入細胞內。

Peyton Rous (1879 – 1970) 1911 發現雞的致癌病毒 1966 獲頒諾貝爾獎 周成功 16

現在知道是RSV，感染正常細胞後就得到所有癌細胞特性：無限制生長而形成癌細胞型態。 高慧芸

如何知道正常細胞變成癌細胞？ 從外型可見正常細胞在培養皿中生長分裂，外型是單層附著於壁面，感知隔壁的細胞而貼在旁邊，生長不是無限制的；癌細胞會繼續不受限制的生長、攀爬至彼此身上而形成一團細胞。 Figure 3.7b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

雞肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus) 病毒怎麼樣誘導癌症的發生？ 人類癌症的產生也是由病毒引起的嗎？ 雞的腫瘤是由濾過性病毒所引起： 雞肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus) 病毒怎麼樣誘導癌症的發生？ 人類癌症的產生也是由病毒引起的嗎？ 1971年美國總統尼克森通過國家癌症法案, 正式向癌症宣戰，期望在十年內讓癌症消聲匿跡。 他成功了嗎？ 雞的腫瘤由病毒產生，人類的癌症是不是也是病毒造成？ 如果是由病毒引發，最有效的方式是打預防針，1971年美國總統尼克森頒布法律，希望能消滅引起人類癌症的病毒，他希望能製造疫苗抑制病毒。 他成功了嗎？ 其實失敗了，僅有非常少數的癌症，如肝癌、子宮頸癌可透過疫苗預防。

從老鼠到人的正常細胞中都有類似src這樣的 基因資訊存在！ 其實大部分的病毒是不會引起正常細胞變成癌細胞。 病毒需要多得到一段基因送入正常細胞中才會變成癌細胞。 這段基因從老鼠到人類細胞都有類似這一段序列的存在。

病毒感染正常細胞，帶出正常細胞中的特定基因時產生基因突變，使病毒再次感染正常細胞時引起癌化。因此這段基因是存在的，稱為原致癌基因；發生基因突變又再次入侵正常細胞的基因稱為致癌基因。 高慧芸

人類癌細胞中的致癌基因與正常細胞中原致癌基因間的差別！ 一字之差 人類癌細胞中的致癌基因與正常細胞中原致癌基因間的差別！ Gly proto-oncogene Leu – Val – Val – Val – Gly – Ala – GGC – Gly – Val – Gly – Lys – Ser CTG–GTG–GTG–GTG–GGC–GCC– GTC– GGT– GTG– GGC–AAG–AGT Val oncogene 比如說有一個致癌基因，比較原致癌基因序列僅有G變成T的差別。

是不是所有的人類癌症都帶了這亇突变的致癌基因？ Tumor type Frequency (%) Pancreas 90 (K) Lung adenocarcinoma 35(K) Colorectal 45(K) Thyroid (follicular) 55(H,K,N) Thyroid (undifferentiated papillary) 60(H,K,N) Seminoma 45(K,N) Melanoma 15(N) Bladder 10(H) Liver 30(N) Kidney Myelodysplastic syndrome 40(N,K) Acute myelogenous leukaemia 不同癌症帶有不同比例的致癌基因。 因此致癌不是單純基因突變事件，癌症產生原因可能相同、可能不同。 ※H, K and N 分別代表人類 H-RAS, K-RAS, and N-RAS基因 ※本表參考自J. Downward, Nat. Rev. Cancer 3: 11-22, 2003

正常老鼠細胞需要得到幾個致癌基因才會轉變成癌細胞?

正常老鼠細胞癌化需要二個致癌基因的合作 ras myc or E1A myc or E1A + ras Nature 312:649-51 (1984) myc or E1A + ras ras myc or E1A 將一個致癌基因送入正常細胞，型態沒有改變，將兩個致癌基因送入正常細胞，細胞開始無限制生長且堆疊到細胞上。因此可知老鼠細胞要兩個以上的致癌基因合作才會變成癌細胞。 人類需要幾個致癌基因會讓正常細胞變成癌細胞？ 李承維

正常人類細胞需要得到幾個致癌基因才會轉變成癌細胞?

Weinberg R. et al Nature 400: 464-8; 1999 hTERT Telomere maintenance Immortalization LT RAS Oncogenic transformation p53 pFb Tumour cell 研究發現人類細胞至少需要三個以上的致癌基因才會誘發。 第一個基因是染色體的端粒酶、第二個是能抑制兩個抑癌基因失去活性，例如病毒的large T antigen；人類細胞有更多保護裝置防止癌症發生。 李承維 Weinberg R. et al Nature 400: 464-8; 1999

為什麼正常細胞需要得到這麼多 基因的突變才會轉變成癌細胞？

癌細胞的六種特異功能 可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號 (loss of contact inhibition). 缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth) 有效達成永生 (immortalization) 逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis) 侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis) 刺激建構新生血管的能力(angiogenesis) 正常細胞生長時碰到旁邊細胞就停止自己的生長(contact inhibition，接觸抑制)，癌細胞完全失去抑制的能力，不斷生長疊到其他細胞上面。

癌細胞失去了接觸抑制的調控 growth medium Contact-inhibited monolayer of normal cells plastic tissue-culture dish Multilayer of uninhibited cancer cells 癌細胞變成很多層的結構。 李承維 癌細胞失去了接觸抑制的調控

正常細胞：透過接觸抑制來調節自已的生長! 電子顯微鏡放大，正常細胞是單層生長，透過接觸抑制調控。 The Biology of Cancer, 1st edition, Weinberg, Garland Science Publishing, 2007

癌化的細胞 癌細胞不斷堆疊到其他細胞身上。 The Biology of Cancer, 1st edition, Weinberg, Garland Science Publishing, 2007

癌細胞的六種特異功能 可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號 缺少正常的指令也能生長 有效達成永生 (immortalization) 逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis) 侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis) 刺激建構新生血管的能力(angiogenesis)

正常細胞的命運 細胞 生長與分裂 死亡(Apoptosis) 老化 分化 休眠 (Senescence) (Differentiation) (Quiescent) 分化 (Differentiation) 正常細胞命運不外乎持續生長分裂、分化、死亡，與老化。 細胞生長分裂需透過外界指令才會開始分裂。 生長與分裂 (Growth & Division)

胞細生長分裂的調控 重要的問題: 誰來決定要不要分裂? 誰是胞細生長分裂的守門員？ 胞細生長分裂的調控失控時會如何？

正常細胞分裂受到生長因子 (growth factor)的調控 生長因子來自外界，與細胞表面結合，於細胞內促進一系列訊息傳遞反應，才會啟動生長的program。 周成功

胞細生長分裂的調控 重要的問題: 誰來決定要不要分裂? 誰是胞細生長分裂的守門員(品管員)？ 胞細生長分裂的調控失控時會如何？ Neil A. Campbell et al, Biology, 4th edition

胞細生長分裂過程中的守門員(品管員 checkpoint) 檢查上一階段的工作是否作完，以決定下一步的工作可否開始？ M checkpoint G2 checkpoint DNA 複製 G1 checkpoint Raven & Johnson et al, Biology, 6th edition

守門員(品管員)確保細胞分裂時DNA複製沒有出錯！ 但是癌細胞有沒有外界生長因子都會持續不斷開啟生長program。 細胞分裂時DNA發生損傷，細胞內有一組重要的機制是守門員機制；隨時隨地檢察DNA結構是否有問題，然後發出命令阻止細胞分裂的進行。 這個基因稱為check point(守門員)。 守門員基因不是生長生殖的必備的基因，但是他的保護機制很重要。 周成功

守門員(品管員)壞了會如何？ -/- +/+ % survival +/- age (days) p53 p53 p53 100 90 80 70 p53 60 50 40 -/- 30 p53 20 守門員若失靈，DNA損傷時還是繼續複製分裂，增加基因突變機率，癌細胞產生機會大為增加。 例如p53是重要的守門員，當兩個p53壞掉，生物的死亡率大大增加。 10 100 200 300 400 500 age (days)

是不是所有的人類癌細胞的p53都壞了？ ovary esophagus colorectum head & neck pancreas TP53 mutation prevalence (as recorded in IARC Database, R7) ovary esophagus colorectum head & neck pancreas lung skin bladder stomach brain liver breast uterus soft tissue sarcomas osteosarcomas hematologic cancers prostate kidney 要看什麼細胞的守門員壞了才會致癌；不同細胞有不同缺失造成癌症產生。 testis thyroid uterine cervix 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 % mutated

癌細胞的六種特異功能 可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號 缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth) 有效達成永生 (immortalization) 逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis) 侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis) 刺激建構新生血管的能力(angiogenesis)

給予充分的營養，細胞在體外能無限期的生長分裂嗎？ 死亡(Apoptosis) 老化 (Senescence) 細胞 休眠 (Quiescent) 分化 (Differentiation) 正常細胞無法無限制生長。 生長與分裂 (Growth & Division)

Yes and No! Young fibroblast Senescent fibroblast 正常細胞不斷分裂到一定時機，會失去分裂能力。 Senescent fibroblast Experimental Cell Research 212, p167-175

細胞為什麼會老？ 都是染色體端粒子惹的禍！ 失去分裂能力的現象稱為細胞的老化。

Telomere Telomere 端粒子(telemere)的結構與功能 保持染色體結構的完整. 防止染色体頭尾融含 (In Greek, Telos means end; meros, part) Telomere Telomere 中心粒 AGGGTTAGGGTTAGGG-3’ TCCC-5’ 李承維 保持染色體結構的完整. 防止染色体頭尾融含 協助染色體完全的複製. 一般染色體末端有保護裝置稱為telomere端粒子，製造端粒子酵素在胚胎發育出生之後就消失了，染色體端粒子結構因此固定。 End-to-end fusion

端粒子,細胞的老化與癌症 端粒酵素的活化 細胞的老化與死亡! Cell divisions Cell divisions Cell cycle arrest (M1) ，隨細胞分裂，端粒子會越來越短，短到傷害染色體本身就會造成細胞老化與死亡。 癌細胞的染色體端粒酵素是重新被活化，重新產生。 細胞的老化與死亡! Catastrophe (M2) 李承維

為什麼正常老鼠細胞癌化需要ras 和myc的合作？ myc or E1A + ras ras myc or E1A 如果單獨把RAS的致癌基因送入細胞，細胞不會癌化，但是也不會是正常的細胞。 李承維

大量製造ras蛋白讓正常細胞停止生長！ 大量製造ras蛋白讓正常細胞進入老化！ Cell Vol. 88, p593-602; 1997 因此單獨表現致癌基因在細胞內，會產生細胞老化。老化就不會致癌(細胞停止生長)細胞的老化可能是防止癌細胞產生的重要機制。 Cell Vol. 88, p593-602; 1997

細胞老化 – 身體對抗癌細胞發生的自衛手段！ 癌細胞能逃脫正常細胞老化的限制 死亡(Apoptosis) 老化 (Senescence) 細胞 休眠 (Quiescent) 分化 (Differentiation) 細胞老化是身體對抗致癌的手段。 要變成癌細胞，細胞必須有辦法逃脫避開老化限制，因此需要更多基因的改變。 生長與分裂 (Growth & Division)

癌細胞的六種特異功能 可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號 缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth) 有效達成永生 (immortalization) 逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis) 侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis) 刺激建構新生血管的能力(angiogenesis)

為什麼正常老鼠細胞癌化需要ras 和myc的合作？ myc or E1A + ras ras myc or E1A 單一的致癌基因myc大量在細胞內表現，細胞會有什麼反應？ 李承維

大量製造myc蛋白讓正常細胞死亡！ Cell. Vol. 69, 119-128; 1992 會啟動自殺機制。 Cell. Vol. 69, 119-128; 1992 大量製造myc蛋白讓正常細胞死亡！

細胞 生長與分裂 細胞死亡也是身體防止癌細胞產生的重要機制！ 癌細胞源起於失去了正常細胞分化或自殺的能力 死亡(Apoptosis) 老化 (Senescence) 細胞 休眠 (Quiescent) 分化 (Differentiation) 細胞的死亡程式也是防止產生癌細胞的重要機制。 癌細胞產生必須是逃開老化或自殺的機制。 生長與分裂 (Growth & Division)

癌細胞的六種特異功能 可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號 缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth) 有效達成永生 (immortalization) 逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis) 侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis) 刺激建構新生血管的能力(angiogenesis)

良性還是惡性? Robert J Brooker, Genetics: Analysis&Priciples 2nd edition. 正常癌細胞在體內生長會在組織外面形成膜包圍起來，避免擴散，因此良性腫瘤可以割掉就沒事了；但是有些癌細胞會產生非常怪異的形狀，不被限制生長因此會到處流竄。 Robert J Brooker, Genetics: Analysis&Priciples 2nd edition.

他會突破結締組織，經由血管到另一處組織，產生癌細胞轉移。 EMBO reports 7, 1084 - 1088 癌細胞轉移的複雜過程

癌細胞的六種特異功能 可以完全不理自身或周圍正常細胞發出停止生長的訊號 缺少正常的指令也能生長 (autocrine growth) 有效達成永生 (immortalization) 逃避內建的自我毀滅機制 (anti-apoptosis) 侵犯及擴散到其他組織的能力 (metastasis) 刺激建構新生血管的能力(angiogenesis)

建構新生血管: 營飬及氧氣的供給! Yale Rosen 建構新生血管，當癌細胞增生讓腫瘤變得巨大，腫瘤內部的細胞需要得到養分供應，此時癌細胞會分泌化學物質吸引微血管新生，深入組織內部，讓細胞得到養分供應。所以癌症治療可以用「阻止血管新生」的想法治療，可以達到防止癌症擴大的方式。 Yale Rosen   建構新生血管: 營飬及氧氣的供給!

癌細胞在身体內部出現需要克服那些障礙? 如何才能長生不老? 如何逃脫免疫系统的追殺? 如何有效得到養分及適應環境? 癌細胞的特異功能1-4! 身体內部物競天擇的演化 如何有效得到養分及適應環境? 癌細胞的特異功能5-6! 癌細胞要具備長生不老的能力、逃脫免疫系統的追殺、得到養分與適應環境。

Cancer 癌細胞在身体內的演化 正常細胞 細胞帶有恰好的 基因不穩定性 細胞帶有過分的 基因不穩定性 癌細胞演化過程中必須突破的屏障 癌細胞是身體內經歷嚴苛的演化過程；大部分是不成功，會被清除消滅。 細胞產生變異，僅有非常少數的變異的細胞可以通過層層障礙存活下來。 李承維 癌細胞在身体內的演化

細胞分裂的剎車 剎車被破壞 細胞分裂的油門 油門數目變多或活性變強 Result 正常細胞 過度增生 過度增生 李承維 正常細胞 過度增生 過度增生 Two copies of tumor-suppressor gene two copies of proto-oncogene Cell-cycle control system both tumor-supressor genes inactivated mutation makes single proto-oncogene hyperactive (oncogenic) Result 正常的身體有嚴格的調控，如同一部汽車有油門跟煞車系統；基因突變如果像是油門的部分，或是煞車被破壞，都會造成細胞過度增生的結果。 李承維

Colon tumor progression and LOH : Loss tumor suppressor genes Normal epithelium LOH Chr. 5q Hyperplastic epithelium early intermediate late adenomas activation of K-ras LOH Chr. 18q LOH Chr. 17p carcinoma invasion & metastasis Loss of APC DAN hypomethylation LOH Chr. 18q TSG loss of p53 研究最徹底的癌症是大腸直腸癌。 大腸癌的前身病症或是前身的前身，發現大腸癌的發生是按部就班的發生的；最早期大腸癌發生需要有個煞車的基因壞掉，油門無法停止，而後煞車的兩個基因壞掉，大腸的表皮細胞才會變成真正的癌細胞。 正常細胞中有許多煞車的基因，只有在他們一一被破壞，才有可能形成癌細胞。 李承維

一連串的基因突變和在身体內部長期優生劣敗的天擇 癌症的興起 一連串的基因突變和在身体內部長期優生劣敗的天擇 基因突變後要一步步突破障礙、逃離免疫系統的追殺；癌細胞需要在如同小宇宙的體內克服各種不同防禦機制，癌細胞才會脫穎而出，因此有長時間的潛伏期。

對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 把癌細胞視為生命的叛逆，對付判逆的策略最有效是防範於未然。 引發癌症其中重要原因是環境中致癌物。

癌症是可以預防的嗎? 減少與環境中的致癌物接觸. 及早發現 物理及化學致癌物(突變劑) 病毒 引發癌症其中重要原因是環境中致癌物。 癌細胞在體內是單一細胞，要成為巨大腫瘤需要一段時間，如何早期發現，是現在癌症治療與預防重要的方向。

人類癌症会傳染嗎? 大部份人類癌症中沒有找到會致癌的病毒. 但有些人類癌症可能與病毒的感染有關 Papilloma virus 與子宮頸癌 HBV，HCV與肝癌 EBV 與鼻咽癌 AIDS 病毒 與 Caposi sarcoma Papilloma virus 與子宮頸癌 HTLV 與 T cell leukemia 癌症是不是可以傳染？ 1970年代科學家認為會傳染，因為有很多病毒，尤其是反轉錄病毒，造成動物致癌，但是在人的癌症類似於動物模式的反轉錄病毒並沒有很多的例子，因此大多數而言，沒有致癌的病毒，但是少數病毒，例如B型肝炎病毒或是C型病毒感染是與肝癌密切相關。因此是否會傳染？答案是yes and no!!! 台灣很流行的癌症鼻咽癌與EBV相關；AIDS與caposi sarcoma相關。子宮頸癌與papilloma virus感染相關。病毒感染的預防方式是施打疫苗。 在日本HTLV是地區性感染，它感染淋巴細胞後容易引起淋巴癌。這是一個直接的例子。 一般的人類癌症並非病毒攜帶致癌基因，而是跟宿主之間長期的對抗讓細胞基因突變而慢慢轉變成癌細胞。

如何及早發現或預防人類癌症? 大部份人類癌症中沒有找到會致癌的病毒. Papilloma virus 與子宮頸癌 (抹片與疫苗) 尋找檢驗標記？ 全身檢查 (生化檢查；內視鏡；超音波等等) 全身掃描 (CT；MRI；PET etc) 但有些人類癌症可能與病毒的感染有關 HBV，HCV與肝癌(疫苗) EBV 與鼻咽癌(尋找檢驗標記？) AIDS 病毒 與 Caposi sarcoma (疫苗) Papilloma virus 與子宮頸癌 (抹片與疫苗) HTLV 與 T cell leukemia (疫苗) 人類中沒有找到會致癌的病毒，可用尋找檢驗的標記，最成功的例子是肝癌，肝癌細胞形成會分泌甲型胎兒蛋白於血液中，可進一步檢查出來；例如大腸直腸癌的特別標記CEA，這些檢驗標記碰到一個問題就是它們雖然都有專一性，也就是如果檢驗出來是有很大的可能得到癌症，但是發現的時候腫瘤已經長得很大了，現在要突破的方向應該是腫瘤只有幾個細胞形成的時候就可以被檢測出來。 全身檢查也是有效的方法，胃鏡、內視鏡等等直接觀察。 全身掃描也可以檢查到非常小的腫瘤出現。相對而言成本是比較高。 有些人類的癌症與病毒感染有關，是否能製造對抗病毒感染的疫苗，例如接種B型肝炎病毒疫苗，是有效的；在沒有全民接種B型肝炎病毒疫苗前，小孩得肝炎的比例相當高。 到目前為止還沒有好的EBV疫苗，因為歐美國家得，鼻咽癌的族群較少，因此的確在研究上是被忽視的，這也是為什麼EBV無法發展有效的疫苗。 抹片與疫苗是預防子宮頸癌的重要檢驗措施。

對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 遇到叛逆份子想辦法殺光也是治療癌症的重點。

癌症腫瘤的治療 外科手術. 放射線照射. 化學藥物 免疫治療 基因治療 殺死快速增生的細胞. 誘導癌細胞的分化. 抑制新生血管的形成. 一般的治療包含：手術切除、放射線照射、化學藥物、免疫治療與基因治療。 化學藥物可殺死增生細胞、誘導癌細胞分化、抑制新生血管形成。 免疫治療與基因治療還停留在實驗室階段，尚未真正證明是有效的治療方式。 把快速生長細胞殺死不斷殺死癌細胞也一併殺死正常快速生長的細胞，例如骨髓造血細胞、腸胃壁的細胞。因此傳統化學治療會有副作用。

致癌基因成癮假說 B,C,D,… A,B,C,D,….. B,C,D,… 癌症的產生是因為有基因突變，正常細胞才會變成癌細胞，如果有好多基因突變，比如說有四個基因突變，癌細胞生長會對特定某個基因突變有”依賴性”，此時只要破壞這個特定基因，細胞就會死亡或非常脆弱。 B,C,D,…

尋找癌細胞的罩門？ 如何尋找癌細胞的罩門？ 是不是每個癌細胞都有對生長依賴的基因的弱點？

用藥物抑制生長因子受體的活性是否就能抑制癌細胞的生長？ 舉例：肺癌細胞依賴生長因子受體活性維持其生存與生長分裂。 此時用藥物將生長因子受體活性阻斷，等於擊中他的罩門，細胞失去生長分裂能力，系統會自動清除掉。 是不是每個細胞需要生長因子的受體？答案是「不是」。 美國有種藥可以抑制生長因子的受體活性，並且發展出治療的藥物，因此他們做臨床實驗，結果發現三百多位病人吃藥僅有十幾個病人腫瘤縮小；而控制組(病人不吃藥)也是差不多比例，因此此藥無效。同樣的臨床試驗在日本，有百分之五十病人吃完藥腫瘤縮小，表示日本肺癌病人是有效的。 標靶治療理論。 使用藥物之前，先做仔細的檢查，檢查癌症細胞上的生長因子有沒有攜帶會使活性增加的突變，如果有，就可以使用藥物治療。所謂個人化醫療(personalized medicine)，依照病人體質下藥。 周成功

Thomas J. Lynch et. al. (2004) N Engl J Med 350:2129-2139 美國研究者把美國病人腫瘤切下來做實驗室研究，分析有反應的病人癌細胞上生長因子受體與正常人有什麼不同。 發現有藥效的生長因子受體都發生突變，讓生長因子受體的活性增加（gain of function mutation），使細胞開始對生長因子受體活性產生依賴性，因此藥物抑制是有效的；相對的沒有藥效的病人身上，生長因子受體沒有發生突變，沒有產生依賴性，因此藥是無效的。相同的在日本，發生生長因子受體突變的比例是美國人的50%；在台灣做的研究，生長因子受體發生突變的比例也是50%。 也發展出標靶治療的理論。 Thomas J. Lynch et. al. (2004) N Engl J Med 350:2129-2139

Feb. 24 2005 Wild type T790M mutation 生命永遠會走出自己的路。 標靶治療的藥物非常有效是有期限的：六個月之內。 但是如果是問五年內的存活率，是沒有改善的，因為癌細胞會形成另一個基因突變。例如圖上藥物原來要卡在活性中心；如果活性中心產生突變使藥物無法卡進來，藥物就無效了；因此藥物治療是長期與癌症的抗爭，因為癌細胞會持續基因突變逃避藥物的抑制。 Wild type T790M mutation

對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 想要把癌細胞殺光的想法是難以預防的。 是否有辦法矯正？

細胞 生長與分裂 癌細胞源起於失去了正常細胞分化的能力 死亡(Apoptosis) 老化 分化 休眠 (Senescence) (Quiescent) 分化 (Differentiation) 是否有辦法矯正？ 細胞是否能重新回到正常分化的途徑？ 生長與分裂 (Growth & Division)

目前為止矯正細胞的方式仍然是用藥。 微量As2O3砒霜是種藥，中國大陸科學家利用砒霜與維生素甲酸合併使用，利用急性白血病非常有效，砒霜誘導細胞回復成正常的成熟白血球，主要研究者陳竺變成中國的衛生部部長。

對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正 癌細胞是發生很多基因突變的過程。當產生基因突變時在一群細胞中生長是處於劣勢，有抗藥性的癌細胞對比於其他癌細胞組織中因為多了些基因突變，生長能力是比較差的，但是施藥殺死其他無抗藥性的癌細胞，這群有抗藥性的癌細胞反而得到很大的發展空間，這種狀況的策略就是不要把其他癌細胞殺死。趕盡殺絕的方式有個大缺點就是殺死100個癌細胞同時也殺死50個身體正常的細胞，尤其是免疫細胞，此時免疫系統變弱而讓其他癌細胞異軍突起。也許不能讓癌細胞生長太多，也不能趕盡殺絕腫瘤，使身體的免疫系統能繼續維持；此時最好的策略是將腫瘤包圍起來，只要不危害正常身體運作，這樣的想法是權威性期刊發表的重要新策略。 如何面對癌症殺手、如何選擇適當的策略？ 如同東方人醫的療思維，先把自身身體養好，自然有能力對抗疾病。

謝謝聆聽

版權標示頁 周成功

作品 授權條件 作者/來源 長庚大學 周成功 臺灣大學動物所 李承維 臺灣大學動物所 高慧芸 A Obeidat 長庚大學 周成功 臺灣大學動物所 李承維 A Obeidat http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Philadelphia_chromosome.jpg 2010/09/16 visited 臺灣大學動物所 高慧芸 http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Aflatoxin_B1.png 2010/10/08 visited

作品 授權條件 作者/來源 臺灣大學動物所 高慧芸 臺灣大學動物所 高慧芸 圖表參考自molecular biology of the cell, 4th edition. http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1966/rous-bio.htm 2010/10/22 visited 長庚大學 周成功 The Biology of Cancer, 1st edition, Weinberg, Garland Science Publishing, 2007

作品 授權條件 作者/來源 表參考自J. Downward, Nat. Rev. Cancer 3: 11-22, 2003 臺灣大學動物所 高慧芸 表參考自J. Downward, Nat. Rev. Cancer 3: 11-22, 2003 臺灣大學動物所 李承維 The Biology of Cancer, 1st edition, Weinberg, Garland Science Publishing, 2007

作品 授權條件 作者/來源 The Biology of Cancer, 1st edition, Weinberg, Garland Science Publishing, 2007 Biology, 4th edition , Neil A. Campbell et al, Benjamin Cummings Publishing, 2003 長庚大學 周成功 Biology, 6th edition , Raven & Johnson et al, McGraw-Hill Publishing, 2002 G. A. McFarland and R. Holliday (1994) Experimental Cell Research 212, p167-175

作品 授權條件 作者/來源 臺灣大學動物所 李承維 臺灣大學動物所 李承維 Manuel Serrano et al, Oncogenic Provokes Premature Cell Associated with Accumulation of p53 and p16INK4a, Cell Vol. 88, p593-602; 1997 Gerard I. Evan et al, Induction of Apoptosis in Fibroblasts by c-myc Protein, Cell. Vol. 69, 119-128; 1992 Robert J Brooker (2005) Genetics: Analysis&Priciples 2nd edition. McGraw Hill companies, pp.615

作品 授權條件 作者/來源 臺灣大學動物所 李承維 Sharon F McGee et al., (2006) EMBO reports 7, 1084 - 1088 Yale Rosen   http://www.flickr.com/photos/pulmonary_pathology/3932734098/ 2010/10/22 visited 臺灣大學動物所 李承維 Douglas Hanahan and Robert A. Weinber, The Hallmarks of Cancer, Cell 100, 57-70; 2000

作品 授權條件 作者/來源 Susumu Kobayashi et al, EGFR Mutation and Resistance of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib, N Engl J Med, 352:786-792; 2005 Thomas J. Lynch et. al. (2004) Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139 Zhi-Xiang Shen et al, All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia, Proc Natl Acad Sci U S A , 101(15):5328-35; 2004