第六章 精神神经疾病治疗药 Psychotherapeutic Drug Central Nervous System Drug

抗精神失常药 根据其作用特点和临床应用可分为三类： 抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗精神分裂症药（Antischizophrenic drugs），主要用于各种精神分裂症， 抗抑郁药（Antidepressant drugs）和抗燥狂药（Antimanic drugs），主要用于治疗情绪过分低落或过分高涨等情感障碍性疾病。 抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。 抗躁狂虑(Antimanic drugs)

（Antipsychotic drugs） —、抗精神病药 （Antipsychotic drugs） 精神病的发病机制可能与脑内神经递质多巴胺功能失调有关。

多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。兴奋多巴胺神经的药物如苯丙胺、左旋多巴等能加重或产生精神症状。 多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。

精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。

多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能，出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作;震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤。

多巴胺功能： 调控锥体外系运动功能： 黑质-纹状体，DA的主要作用是调控姿势反射和运动功能 调控精神活动：中脑-皮层-边缘叶，认知、意识、情绪、感情 调控垂体激素分泌：下丘脑-漏斗柄-垂体， 催乳素、黄体激素 呕吐反应：中枢性呕吐是延脑DA神经元D2功能兴奋的表现。

药物按其化学结构分为5类: 1. 吩噻嗪类 2. 噻吨类 3. 丁酰苯类 4. 二苯二氮卓类 5. 取代苯甲酰胺类药物

1. 吩噻嗪类 吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，曾用作驱虫药，并无抗精神病作用。 在20世纪30年代，研究抗组胺药物的过程中，认识到苯并二氧六环具有抗组胺活性 由苯并二氧六环简化得到具有抗组胺活性的乙氧烷胺药物苯海拉明。 用乙胺基去取代乙氧烷胺结构中的氧原子得到乙二胺类化合物---曲吡那敏。 再将乙二胺类化合物进一步结构改造，得到吩噻嗪类化合物---二乙嗪 在二乙嗪结构中将乙二胺基中乙基改为异丙基后，得到异丙嗪

为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造，将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为直链，如丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加强，进一步在环上2位引入氯原子，如氯丙嗪（Chlopromazine），临床证明为很强的抗精神病药，从而使精神病的治疗发生了根本的变化。

吩噻嗪类药物的结构与作用强度 药 名 R1 R2 作用强度 氯丙嗪 -CH2CH2CH2N（CH3）2 -Cl 1 三氟丙嗪 同上 -CF3 药 名 R1 R2 作用强度 氯丙嗪 -CH2CH2CH2N（CH3）2 -Cl 1 三氟丙嗪 同上 -CF3 4

吩噻嗪类药物的结构与作用强度 奋乃静 -Cl 10 氟奋乃静 同上 -CF3 50 三氟拉嗪 13 美索达嗪 -SCH3 0．047   奋乃静 -Cl 10 氟奋乃静 同上 -CF3 50 三氟拉嗪 13 美索达嗪 -SCH3 0．047 哌泊噻嗪 -SO2N （Me）2

药 名 R1 R2 作用时程 氟奋乃静 庚酸酯 -CF3 1-2周 癸酸酯 2-3周 奋乃静 -Cl 哌普嗪 棕榈酸酯 -SO2N 长效的吩噻嗪类药物 药 名 R1 R2 作用时程   氟奋乃静 庚酸酯 -CF3 1-2周 癸酸酯 2-3周 奋乃静 -Cl 哌普嗪 棕榈酸酯 -SO2N （Me）2 4周

吩噻嗪类药物的构效关系 2位取代能增强活性， 1，3，4位取代则活性降低。 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉OH。

吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核与侧链上 碱性氨基之间相隔3 个碳原子是吩噻嗪类 抗精神病药的基本结 构特征，任何碳链的 延长或缩短都将导致 抗精神病作用的减弱 或消失。

吩噻嗪类药物的构效关系 侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到长效的药物 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。 侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到长效的药物

吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。

吩噻嗪类药物的空间构象

吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。 B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制，

氯丙嗪指数≤ 0.1 氯丙嗪指数 = 0.2

吩噻嗪类药物的空间构象 受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。 A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。

吩噻嗪类药物的空间构象 氯丙嗪指数= 0.8 氯丙嗪指数 = 3

（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠 （a）氯丙嗪的构象 （b）多巴胺的构象 （c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠 （d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠

吩噻嗪类药物的代谢 此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。

吩噻嗪类药物的化学合成

吩噻嗪类药物的合成 p36

吩噻嗪类药物的稳定性

2. 噻吨类 噻吨类化合物结构特征 将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。

(泰尔登，Chloprothixene) 硫杂蒽类药物化学结构 及氯丙嗪指数 药物名称 X R 几 何 异构体 氯丙嗪 指 数 氯普噻吨 (泰尔登，Chloprothixene) -Cl -N（CH3）2 Z E 2.3 0.2 替沃噻吨 Thiothixene -SO2N（CH3）2   5.5 珠氯噻吨 Clopenthixol 9.3 氟哌噻吨 Flupenthixol -CF3 较泰尔登 大4-8倍

几何异构体 侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。 活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。

盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐[N，N-Dimethyl-2-chloro- 10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride]，又名冬眠灵。 本品有吸湿性，盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应，5%水溶液的pH值为4~5。 氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。

奋乃静 Perphenazine 化学名为4-[3-（2-氯吩噻嗪-10基）-丙基]-1-哌嗪乙醇[4-[3-（2-Chlorophenothiazin -10-yl）-propyl]-1-piperazineethanol]。 奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红棕色。本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸，呈品红色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80℃，加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后，红色渐褪去。 奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强6～8倍。用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外系副作用。

氯普噻吨 Chlorprothixene 化学名为（Z）N，N - 二甲基- 3 - （2- 氯- 9H- 亚噻吨基-9-）-1-丙胺3-(2-Chloro-9H-thioxanthen-9-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine 。 本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶。mp.96～99℃ 氯普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。 氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解，生成2－氯噻吨和2－氯噻吨酮。

3.丁酰苯类 哌替啶， 镇痛药

丁酰苯类药物的发现 对4-苯基哌啶类化合物进行了系统的研究，合成了许多N-取代的衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，发现该类似物镇痛效果较吗啡强100倍； 延长丙酰基得到丁酰苯基化合物，其镇痛效果仍比吗啡强，但也惊奇的发现该化合物还有类似氯丙嗪的作用。 当用简单的OH代替羧酸酯基后，发现化合物的阿片样作用消失，而抗精神病活性增强，和氯丙嗪相比无论在活性还是强度上均相当。

氟哌啶醇（Haloperidol） 化学名为1-（4-氟苯基）-4- [4-（4-氯苯基）- 4 - 羟基-1- 哌啶基]-1- 丁酮 [4-（4-chlorophenyl）-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1 -（4- fluorophenyl）-1-butanone 。 本品为白色结晶性粉末，在氯仿中溶解，在乙醇中略溶，水中几乎不溶。M.p.149 ～153 ℃ 氟哌啶醇对光敏感，需避光保存。

三氟哌啶醇Haloperidol 药效：治疗精神分裂症、躁狂症；1958年用于临床，较氯丙嗪强50倍。 锥体外系反应；作用时间短，3-4次/天；

三氟哌多(三氟哌啶醇,Trifluperidol) 氟哌啶醇(Haloperidol) 三氟哌多(三氟哌啶醇,Trifluperidol) 苯哌利多(Benperidol)

丁酰苯类药物的构效关系 丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔胺基团，这是保持其抗精神失常活性所必需的。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链部分仍有某些相似之处，如丁酰苯类中的 Ar一C一C一C一C一N 结构就与吩噻嗪类的侧链部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。

丁酰苯类药物的构效关系: ①所有的有效化合物在苯环的对位都为氟所取代。 ②酮基若被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱。 ③延长、缩短三个碳原子的侧链，或引人支链，都会引起活性下降。 ④叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢哌啶，哌嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。

二苯丁基哌啶类

二苯丁基哌啶类结构特征 用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，而发现了二苯丁基哌啶类

匹莫齐特（Pimozide，） 五氟利多（Penfluridol) 氟司必林(Fluspirilene)

4．二苯二氮卓类 二苯二氮卓类 当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-N＝C-取代，得二苯二氮卓类药物

氯氮平 氯噻平 洛沙 平 阿莫沙平 （Clozapine）（Clothiapine） （Loxapine） （Amoxapine）

氯氮平（Clozapine）的特点 特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，与多巴胺受体—D2结合率约为50%，比一般经典抗精神病药物的80%低；但氯氮平与多巴胺受体—D1的结合比任何其他抗精神病药物高。因此氯氮平对治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用 为5-HT2A/2X拮抗剂，非经典药

5.取代苯甲酰胺类药物 硫必利(Tiapride) 止吐,抑制胃液分泌 选择性拮抗D2、D3、D4受体，非经典药 舒必利(Sulpiride) 具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体。 本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应 选择性拮抗D2、D3、D4受体，非经典药

取代苯甲酰胺类药物 瑞莫必利 萘莫必利 (Remoxipride) (Nemonapride)

舒必利 （Sulpiride） 化学名为N-[ (1-乙基 - 2 - 吡咯烷基 ) -甲基] -2 - 甲氧基 - 5- (氨基磺酰基)- 苯甲酰胺[5-（Aminosulfonyl）-N-[（1-ethyl-2-pyrrolidinyl）methyl]-2-methoxybenzamide] 。 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中极微溶解，在水中几乎不溶；在氢氧化钠溶液中极易溶解。M.p.177 ～180 ℃。 舒必利在氢氧化钠中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。

第二节 非经典的抗精神病药物

氯氮平 （Clozapine） 化学名为8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[ b,e ] [ 1, 4 ]二氮卓[ 8-Chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl )-5H-dibenzo [b,e ] [1,4]diazepine]。又名氯扎平。 本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。M.p. 181 ～185 ℃。

氯氮平作用于脑边缘系的多巴胺受体，调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能，并具有拮抗5- HT2作用。本品还能与许多非多巴胺能的受体相结合。 氯氮平的口服吸收迅速，几乎100％，吸收后迅速广泛分布到各种组织，由于其亲脂性强，可通过血脑屏障。本品对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效，是广谱的抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神分裂症。有严重的副作用，主要是粒细胞减少症，但锥体外系副作用低。长期用药会有成瘾性。

二. 抗抑郁药 (Antidepressants) 15-34岁 死亡首位 中国每年28万自杀死亡 200万自杀未遂

1.单胺氧化酶抑制剂 用异烟肼(Isoniazid)治疗结核病, 发现许多结核病患者意外地产生情绪提高的副反应,并能逐渐达到拟精神病状态。后来发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床用作抗抑郁药,这是通过临床观察副反应而发现的新药。

单胺氧化酶抑制剂 脑内具有两种单胺氧化酶亚型,即单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺,故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。

单胺氧化酶A抑制剂

吗氯贝胺（Moclobemide） 化学名为4-氯-N-〔2-(4-吗啉基)乙基〕苯甲酰胺。[N-(Morpholinoethyl)-4- chlorobenzamide] 本品是从异丙醇重结晶所得白色结晶性粉末，mp 138～139℃ 。 吗氯贝胺是特异性单胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制剂。临床用于治疗精神抑郁症。

2．5-羟色胺摄入抑制剂

5-羟色胺摄入抑制剂 5-羟色胺通过摄入进突触前神经终端产生去活化作用。摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的摄入，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟色胺引起的神经递质活性。 选择性5-羟色胺摄入抑制剂，如氟西汀（Fluoxetine）及其代谢产物去甲氟西汀（Demethylfluoxetine），帕罗西汀（Paxoxetine），舍曲林(Sertraline)，氯伏沙明(Clovaxamine)，氟伏沙明（Fluvoxamine）都强烈抑制5-羟色胺的再摄入，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响。

5-羟色胺摄入抑制剂 氟西汀 R = CH3 氯伏沙明 X = Cl 去甲氟西汀 R = H 氟伏沙明 X = CF3

5-羟色胺摄入抑制剂 帕罗西汀 舍他林

万拉法新(Venlafaxine)具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的作用，作用机制类似于三环类化合物和选择性5-羟色胺再摄入抑制剂的。

5-羟色胺摄入抑制剂

帕罗西汀（Paroxetine） 化学名为(3S-反式) -3-[ (1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶 [(3S– trans) -3-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine] 帕罗西汀有两个手性碳，其合成方法涉及到不对称合成形成手性碳。现有的路线[11]是首个不对称催化合成帕罗西汀的方法，路线简洁，收率高。

3．去甲肾上腺素摄入抑制剂

丙米嗪 (imipramine) 地昔帕明 (Desipramine) 氯米帕明 (Clomipramine) 安全可靠,起效迅速

二苯并环庚三烯类 普罗替林（Protripty-line，7-45）对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，强于阿米替林。

普罗替林(Protriptyline) 阿米替林 (Amitrityline)

盐酸阿米替林（Amitriptyline Hydrochloride） 化学名为N，N - 二甲基 -3-（10,11二氢 - 5H -二苯并 [a,d] 环庚烯-5-亚基）-1-丙胺盐酸盐[(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-ylidene )-N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride]。 阿米替林是无色油状物，其盐酸为无色结晶，m.p.196～197℃。易溶于水、氯仿、醇类。味苦，有烧灼感，随后有麻木感。

阿米替林的代谢途径

阿米替林的稳定性

4.α2肾上腺素受体阻断剂 α2肾上腺素受体阻断剂是近年发展的新型抗抑郁药，又称去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）。是通过阻断α2肾上腺素受体起作用，使两个递质的浓度升高，其作用机制不同于其它抗抑郁药的作用机制。以前的抗抑郁药均是再摄取的阻断，而NaSSA不是再摄取的阻断，它具有促进NA和5-HT释放的双重作用，因而是具有崭新药理学特性的药物。

米氮平（ Mirtazapine）是目前唯一的NaSSA抗抑郁药，代表着抗抑郁药的最新进展。1994 年上市 化学名为1,2,3,4,10,14b-六氢-2甲基吡嗪并[2,1-a]吡啶并[2,3-c][2]苯并氮卓[1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine]又名瑞美隆（Remeron ） 本品为白色结晶，m.p.114～116℃。 米氮平是新型的抗抑郁药，其作用机制是中枢突触前膜α2肾上腺素受体拮抗剂，通过阻断α2自受体，使去甲肾上腺素（NA）释放的抑制作用减弱，去甲肾上腺素释放增加，突触后神经元产生兴奋；同时拮抗α2异受体，使5-HT释放的抑制作用减弱，导致5-HT释放增加；同时由于NA的释放增加通过阻滞肾上腺素能α2受体，增强去甲肾上腺素及5-HT的释放。

抗焦虑药 苯二氮卓类 为首选药 丁螺环酮(Buspirone)