中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 慢性乙型肝炎的治疗 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会

慢性乙型肝炎的总体治疗目标 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间

慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗

持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因

HBV DNA水平与肝癌的相关性 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访) test of trend p < 0.01 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)

肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系 HBV DNA < 103 cp/mL 低水平HBV DNA 1.00 0.96 低水平HBV DNA 1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8) 0.92 生存分布函数 0.88 高水平HBV DNA > 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0) 0.84 HBV病毒载量预示肝癌的死亡率: Fox Chase癌症中心的队列研究(江苏海门) Chen et al, 2004: 关于既往HBV病毒载量与目前肝病状况相关性的前瞻性研究 研究为期10年 HBsAg阳性的中国海门成人居民 初始队列为 83,794名，创建于1992–1993年 12-15% 为HBsAg阳性 0.80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存时间 (年) Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362

HBeAg和肝癌的关系 肝癌累积发生率 (%) 台湾对11 893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系 12 HBsAg+ 10 8 肝癌累积发生率 (%) 6 4 HBsAg+, HBeAg- 2 HBsAg-, HBeAg- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 years 台湾对11 893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系 Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .

HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率 状态 例数 随访(年) 例数 %/年 HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+)  (+)2 134 6.8 3.5 (+)  (-)2 74 6.8 1.5 HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9 1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;

血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性 对26个前瞻性研究的回顾 12 5 10 4 8 3 2 6 HAI评分的中位改善 组织学活动度（HAI） 1 4 2 1 2 3 4 5 –1 –2 2 4 6 8 10 12 log10 HBV DNA 中位数的降低 基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与 HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001) 在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P<3x10-6) Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.

抗病毒治疗的一般适应证 HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)； ALT ≥2×ULN 如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN， 血总胆红素水平应<2×ULN； ALT <2 ×ULN 肝组织学：Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗

抗病毒治疗的一般适应证 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)

抗病毒治疗应答 单项应答 时间顺序应答 联合应答

抗病毒治疗应答 (一) 单项应答 1．病毒学应答 (virological response)： 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限 或较基线下降≥2 log10 2．血清学应答 (serological response)： HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 3．生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT和AST恢复正常 4．组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值

抗病毒治疗应答 (二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response): 治疗12周时的应答 2．治疗结束时应答(end-of-treatment response): 治疗结束时应答。 3．持久应答 (sustained response): 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发 4．维持应答 (maintained response): 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常

抗病毒治疗应答 (二) 时间顺序应答 5．反弹 (breakthrough): 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高 有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高 但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高 6．复发 (relapse): 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转 有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高

抗病毒治疗应答 （三）联合应答 (combined response) 1．完全应答 (complete response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法) 2．部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA <105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换 3．无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者

恩替卡韦

干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通干扰素 聚乙二醇干扰素 干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通干扰素 聚乙二醇干扰素 荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素 (普通IFN ) 治疗4~6个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12%，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39] (Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。 有人报道，普通IFN 疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44]（Ⅱ）。普通IFN  (5MU 皮下注射，每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%[45] (Ⅱ) 。 国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素-2a (PegIFN-2a) (Mr=40 103) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周并停药随访24周， HBeAg血清学转换率为32%[46, 47]；HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48周后随访24周，HBV DNA <2104拷贝/ml的患者为43%[48]，随访48周时为42%。 亚太地区一项II期临床研究显示，每周1次PegIFN -2a (Mr=40 103) 治疗24周，随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通IFNα (32%:25%，P<0.05)[49]。单用PegIFN -2b (Mr=12103) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29%[6]。PegIFN -2a (Mr=40 103) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。 对普通IFNα治疗后复发的患者，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42, 50] (Ⅱ)，亦可换用其他普通干扰素a亚型、PegIFNa-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。

普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析 对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人) IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月 50 病人比例 ％ 37% 40 干扰素 33% 未治疗 30 17% 20 12% 8% Key message Patients with raised baseline ALT have higher HBeAg seroconversion rates during one year of lamivudine compared to patients with lower ALT levels or placebo-treated patients. Points of explanation These data are from a subset analysis of patients in the Lai study. The proportion of patients with HBeAg seroconversion (HBeAg-, anti-HBe+) was analyzed according to pretherapy ALT levels (>2 x upper limit of normal (ULN) and >5xULN) and by treatment group. Seroconversion rates for all patients (median baseline ALT 1.5XULN) are shown for comparison. The highest seroconversion rate was seen in lamivudine-treated patients with baseline ALT >5xULN (64%) compared to patients with ALT >2xULN (34%; p<0.001) and compared to all patients (17%). Additional information Elevated ALT concentrations are an indicator of immune-mediated destruction of hepatocytes. Hence, these results suggest that HBeAg seroconversion in patients receiving lamivudine may be more likely in patients with an immune response to HBV. References Chien RN, Liaw YF, Atkins M, et al. Pretherapy alanine aminotransferase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1999 ; In press. 10 2% HBV DNA HBeAg 消失 HBsAg <106 拷贝/mL 阴性 Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323

普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝 白种人 亚洲人 44% 44% 33% 患者 (%) 26% 24% 22% 19% 17% 12% 4.5–18 MIU for 12–52 wks 2-12 months f/u 2.5–10 MIU for 12–24 wks 6 months f/u 44% 44% 33% 患者 (%) 26% 24% 22% 19% 17% 12% 12% 25 17 16 23 54 79 208 422 Overall range Yuen8 Yalcin3 Lok6 Lok7 Fattovich2 Thomas5 Di Bisceglie1 Alexander4 1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001

普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析 40 干扰素6-12 个月 患者% 29% 对照组 28% 24% 20 10% 6.4% 2.5% 0% 0% HBV DNA - n ALT 两者都应答 HBsAg - Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835 Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25

IFN  治疗后取得HBeAg 血清转换 对临床结局的影响 病人生存率 无并发症患者的比例 1.0 1.0 P=0.004* 0.8 0.8 P=0.018* 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 12 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 84 月 月 IFN治疗获得HBeAg 清除 *According to the proportional hazards model IFN治疗未获得HBeAg清除 Niederau et al. N Eng J Med 1996

IFN  对HBeAg阴性慢性乙肝患者 获得持续应答后的远期益处 存活患者的比例 无并发症患者的比例 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 2 4 6 8 10 12 14 2 4 6 8 10 12 14 年 年 IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答 SR与未SR相比，P=0.027 SR者与未SR者相比，P=0.019 SR与未SR相比，P=0.048 SR者比未治疗者相比，P=0.012 Adapted from Papatheodoridis et al 2001

干扰素具有长期的疗效 IFN 治疗后HBeAg 清除者 随访4~8年80%~90%维持应答 继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清学转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高 lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971

聚乙二醇干扰素 Pegylated Interferons PEG (40kD) IFN -2a (PEGASYS ®) PEG (12kD) IFN -2b (PEG-Intron ®) （乙型肝炎适应证尚未获批）

PEG-IFN  -2a和普通干扰素治疗比较 PEG-IFN a-2a 180ug qw IFN 4.5 MIU tiw 39% 35% 35% 33% HBeAg转阴率 (%) 26% 25% 25% 25% Looks good Is that Screening or baseline? Nos in >11 are small - would >8.5 look better? Ie 4 columns only n=46 n=51 n=46 n=51 n=46 n=51 n=46 n=51 HBeAg 转阴率 HBeAg 转换率 HBV DNA 转阴率 ALT 正常率

PEG-IFN  -2a治疗的联合应答率* 显著优于普通干扰素 *治疗结束后24周，HBeAg消失、HBV DNA低于105，并且ALT恢复正常 †P=0.036 28% 24%† 获得应答的病人* (%) 12% n=51 n=46 n=143 4.5 MIU IFN-2a 180g PEG-IFN  -2a 所有剂量组 Cooksley et al. JVH 2003

HBV DNA <100,000 cp/mL患者 (%) PEG-IFN  -2a治疗48周，停药24周结果 HBeAg血清转换率 HBV DNA抑制率 P=0.012 (OR=1.6) P<0.001 (OR = 2.0) P=0.652 (OR=1.1) P=0.003 (OR=1.8) P=0.232 (OR = 0.8) P=0.023 (OR = 1.6) 34% 32% 32% 27% HBeAg 血清转换患者 (%) HBV DNA <100,000 cp/mL患者 (%) 22% 19% 271 271 272 271 271 272 治疗结束后24周(72周)HBeAg 血清转化 派罗欣(有或无联合拉米夫定)的HBeAg 血清转化率明显高于单用拉米夫定治疗.派罗欣单独治疗或联合用药的应答无明显差别. Lau et al. AASLD 2004 聚乙二醇干扰素  -2a + 安慰剂 聚乙二醇干扰素  -2a + 拉米夫定 聚乙二醇干扰素  -2a + 安慰剂 聚乙二醇干扰素  -2a + 拉米夫定 拉米夫定 拉米夫定 Lau et al. N Engl J Med 2005

基线ALT和HBV DNA水平对 PEG-IFNα-2a治疗的应答 53% 拉米夫定 41% 36% 37% HBeAg血清转换率(%) 31% 28% 随访结束后的 HBeAg血清转化(72周) 与基线 HBV DNA 治疗结束后24周,派罗欣治疗的基线HBV DNA水平 <9 log10 copies/ml有53%机会发生HBeAg血清转化. 不管基线HBV DNA水平 ,用派罗欣治疗(拉米夫定)相比只用拉米夫定有更高的血清转化率. Cooksley et al. EASL 2005 ALT>5倍或者HBV DNA<109cp/mL的 患者可取得41-53％的HBeAg转换率 37/70 20/56 24/78 24/58 25/67 13/47 HBV DNA  9log cp/ml ALT > 5倍 Lau et al. NEJM 2005.352;26:2682-95.

PEG-IFN  -2a和普通干扰素治疗 HBeAg阴性慢乙肝比较 59% 43% PEG-IFN PEG-IFN 29% 28% HBeAg seroconversion (%) Patients with IFN IFN But how does the inclusion of these patients with previous anti-HBV therapy impact on these results of the study? Well, as this slide shows, previous treatment with lamivudine or interferon did not substantially affect HBeAg seroconversion rates in the study The important point here is that HBeAg seroconversion rates at week 72 were still higher with PEGASYS monotherapy than with lamivudine monotherapy irrespective of previous anti-HBV therapy In one subgroup (prior exposure to lamivudine), the P-value just missed significance due to the small number of patients in this subgroup. ALT正常 HBV DNA转阴 Marcellin et al. N Eng J Med 2004

PEG-IFN  -2a治疗HBeAg阴性乙肝1年 获得更高的ALT复常和HBV DNA抑制 治疗48周，停药24周后 治疗结束后24周 (第72周) 治疗结束后24周 (第72周) 80 P=0.004 P=0.915 P=0.003 P=0.007 P=0.849 P=0.003 60 59% 60% 60% 59% 44% 43% ALT复常(%) HBV DNA<20,000拷贝/毫升 (%) 40 44% 44% 29% 20 HBeAg(-)慢性乙肝：ALT正常 治疗结束后24周 ，PEGASYS 治疗组 (PEGASYS +/- 拉米夫定) ALT正常率明显高于 拉米夫定治疗组 。而PEGASYS治疗两组之间无明显差别，都在 60% 左右。 Marcellin et al. N Eng J Med 2004 n=177 177 179 n=179 n=181 181 177 179 181 聚乙二醇干扰素  -2a + 安慰剂 聚乙二醇干扰素  -2a + 拉米夫定 拉米夫定 聚乙二醇干扰素  -2a + 安慰剂 聚乙二醇干扰素  -2a + 拉米夫定 拉米夫定 Marcellin et al. N Eng J Med 2004

获得HBV DNA应答*的HBeAg阴性乙肝患者 可维持HBV DNA的长期抑制 （至停药后2年) 筛选期 治疗期 随访期 长期随访 9 8 *ALT normalisation (≤30 IU/L) 24 weeks post-treatment 7 6 HBV DNA中位水平 (log10 cp/mL) 100,000 cp/mL 5 4 10,000 cp/mL 3 2 -4 12 24 36 48 60 72 84 100 114 128 140 152 周数 Marcellin et al. EASL 2006 poster

PEG-IFN  -2a治疗获得应答*的患者 可提高HBsAg血清转换率 *HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换； HBeAg阴性乙肝：HBV DNA和ALT联合应答 Marcellin et al. NEJM 2004;351:1206–17 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95

PEG-IFN  -2b治疗52周，随访26周 HBeAg血清转换率 PEG-IFN 2b (n=136) PEG-IFN 2b + LAM (n=130) 50 % P=0.92 P=0.52 40 29% 29% 30 25% 22% 20 10 治疗结束时，联合治疗组的HBeAg转阴率显著高于聚乙二醇干扰素-2b单药治疗组（p=0.01），但随访结束时两组无差异，分别为36%和35%（p=0.91），说明联合拉米呋啶组的复发率明显高于聚乙二醇干扰素-2b单药治疗组。 52 周治疗结束 78 周随访结束 Janssen et al. Lancet 2005

干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平 HBV DNA< 2108 拷贝／ml 女性 病程短 非母婴传播 肝脏纤维化程度轻 对治疗的依从性好 无HCV、HDV或HIV合并感染者 基因型（A、B型） 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要 其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预 测疗效的主要因素[51-54]（II）。 治疗12周时的早期病毒 学应答对预测疗效也很重要。 1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER.. Gut 1993; 119:312-323

干扰素治疗的监测和随访 治疗前 治疗期间 治疗结束后 血常规 开始治疗后的第一个月每周检查1~2次血常规，以后每个月检查1次直至治疗结束 每3个月检查1次血常规 生化学：ALT,胆红素、白蛋白、胆红素 前三个月每月一次，以后可根据病情每2~3月一次 3~6个月内每两个月检测1次 病毒学：血清学 HBV DNA 治疗3个月时测定乙肝五项和HBV DNA 每6个月检测HBV DNA及五项 血糖、心电图、血压、甲状腺功能、尿常规 。排除妊娠、排除自身免疫性疾病 每3个月检测甲状腺功能，血糖等。 定期评估精神状态 继续评估精神状态 治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；(5) 应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

干扰素不良反应及处理 不良反应 症状 处理 流感征候群 头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战 可在睡前注射IFN ，或同时服用非甾体类消炎镇痛药 骨髓抑制 ANC ≤1.0×109/L， PLT < 50×109/L ANC≤0.75×109/L，PLT < 30×109/L ANC明显降低者 IFNα减量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量 停药。可用G-CSF、GM-CSF 精神异常 抑郁最常见 妄想症 重度焦虑 精神病 治疗前应评估患者精神状况 治疗过程中密切观察 出现症状用抗抑郁药治疗 症状严重者，及时停药。 自身抗体产生 抗甲状腺抗体， 抗核抗体， 抗胰岛素抗体 多数患者无明显临床表现， 临床症状严重者应停药。 其他 肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、 听力下降和间质性肺炎 停药 Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356

干扰素治疗的禁忌证 绝对禁忌证 相对禁忌证 妊娠 精神病史 (如严重抑郁症) 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒/吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化 有症状的心脏病 治疗前中性粒细胞计数 <1.0  109/L 治疗前血小板 计数 <50  109/L 甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 未控制的高血压 总胆红素51 mol/L，特别是以 间接胆红素为主者

核苷(酸)类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 (一) 拉米夫定 (lamivudine) 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平， HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28％和35％[55]；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65]。 对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高[69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

核苷(酸)类似物的作用机制 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 有感染性的HBV颗粒 有感染性的HBV颗粒 HBsAg 衣壳 DNA多聚酶 部分双链 DNA RT (-)-DNA 被包裹的 前基因组 mRNA A(n) cccDNA mRNA

拉米夫定 (lamivudine) 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[55-59]。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[60-62]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[63, 64]。 对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。

拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果 ALT  1  ULN (n = 41) ALT  2  ULN (n = 26) 90 77 80 69 65 70 63 56 60 54 HBeAg 血清转换 患者(%) 50 42 38 37 40 27 30 Key messages Incremental increases in HBeAg seroconversion occur with continued 拉米夫定 treatment. 拉米夫定 results in increased HBeAg seroconversion in patients with elevated ALT. Points of explanation HBeAg seroconversion was defined as a decrease in HBeAg to undetectable 水平s and increase in HBeAg to detectable 水平s on at least one occasion. Of the 58 patients on 拉米夫定 therapy, 41 had baseline serum ALT >1xULN and 26 had baseline serum ALT >2xULN. For those patients with elevated baseline serum ALT, seroconversion rates continued to increase with duration of 拉米夫定 therapy, such that by the end of year 5, 77% of patients with baseline ALT >2xULN had seroconverted. Additional information The analysis of HBeAg seroconversion is based on the last observation carried forward principal. Once seroconversion occurred it was assumed to have been maintained thereafter and patients withdrawn without achieving seroconversion were assumed to have remained HBeAg positive. Predictors of HBeAg seroconversion are similar for both alpha-interferon and 拉米夫定. Increased baseline ALT is a predictor for HBeAg seroconversion in 拉米夫定 treated patients. Elevated ALT concentrations are an indicator of immune-mediated destruction of hepatocytes. Hence, these results suggest that HBeAg seroconversion in patients receiving 拉米夫定 may be more likely in patients with an immune response to HBV. 20 10 1 2 3 4 5 Guan, et al. 2002 疗程（年）

拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年 N = 94 病毒学应答 病毒反弹 患者 % 83 66 60 59 39 40 34 8 100 75 N = 94 病毒学应答 病毒反弹 100 83 0/7 肝癌 应答者中 75 66 60 59 患者 % 50 40 39 34 25 8 Virologic response; PCR negative for at least 2 consecutive determinations Virologic breakthrough; HBV DNA + by PCR (> 1000 copies/mL) for at least 2 consecutive determinations following virologic response. 12 24 36 48 月 n = 94 74 42 22 Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.

拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展 疾病进展患者的比例 月 21% 安慰剂 P=0.001 9% 拉米夫定 月 安慰剂 (n=215) ITT 人群 拉米夫定 (n=436) p=0.001 Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.

拉米夫定应用降低了HCC的发生 诊断HCC的比例 诊断时间（月） 10% 安慰剂 P=0.047 5% 拉米夫定 安慰剂 (n=215) 不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052 Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.

终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果 治疗时间（周） 血清 血清 ALT (xULN) 12 2.5 10 2.0 8 1.5 6 1.0 4 HBV DNA (pg/mL) ALT 1.5 血清 ALT (xULN) 6 1.0 4 HBV DNA 0.5 2 4 8 12 20 28 36 44 52 n=30 n=19 治疗时间（周） Perrillo et al 1999

终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果 胆红素 白蛋白 治疗时间（周） 2.0 10 1.8 5 1.6 (xULN) (% 变化) 1.4 -5 1.4 -5 1.2 1.0 -10 4 8 12 20 28 36 44 52 n=30 n=19 治疗时间（周） Perrillo et al 1999

拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 5% 21% 疾病进展 的患者% 13% 随机化之后的时间 (月) 25 安慰剂 (n=215) YMDD变异 (n=209) (49%) 20 野生型 (n=221) 安慰剂 疾病进展 的患者% 15 13% YMDD变异 10 5% 5 Clinical endpoints among patients with YMDD mutants occurred at a lower frequency than among patients receiving 安慰剂 Two patients had evidence of YMDD mutants at baseline and five patients had no post-baseline samples, so data on YMDD mutants during therapy were available for 644 patients. At least one post baseline sample with evidence of YMDD mutants was found in 209 (49%) of 430 patients during 拉米夫定 therapy and 11 (5%) of 214 patients receiving 安慰剂. Only 5% of patients without YMDD mutant had detectable HBV DNA breakthrough compared with 62% of patients with YMDD mutant in the 拉米夫定 group. . 野生型 6 12 18 24 30 36 随机化之后的时间 (月) Liaw et al, NEJM 2004

阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿和失代偿肝硬化患者均有疗效[75, 76]。在较大剂量时有一定肾毒性，但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg，治疗48~96周，约有2%~3%病人血清肌酐较基线值上升 >0.5mg /dl (44.2  mol/L) 。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。 本阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者，尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

(PCR方法< 1000 copies/mL) 阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝 (PCR方法< 1000 copies/mL) % HBV DNA < 3 log copies/ml ALT 复常 HBeAg阴转 HBeAg 血清转换 Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135

阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝 5年研究结果 (ITT) 血清HBV DNA < 1000 拷贝/mL ALT 正常化 100 患者 (%) 80 77% 78% 75% 75% 71% 72% 68% 67% 69% 67% 60 40 20 Using Missing = Failure for patients who drop out for resistance and/or addition of anti-HBV meds and Missing = Excluded for patients missing for other reasons; 1 patient who developed HCC was considered failure 48 96 144 192 240 48 96 144 192 240 治疗时间 (周) n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005

阿德福韦酯治疗4年和5年的组织学应答 治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善 患者 (%) 进展 无改变 改善 4年 20 40 60 80 100 患者 (%) 进展 无改变 改善 4年 (n = 22) 5年 (n = 24) 4年 (n = 22) 5年 (n = 24) Patients with baseline and follow-up biopsy included. 肝脏坏死炎症 肝纤维化 阿德福韦酯治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分. Hadziyannis et al. AASLD 2005

4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分 Ishak 纤维化评分下降 ≥ 1分 病人的比例 患者, % 17/24 (71%) 80 17/24 (71%) P = .005* 60 12/22 (55%)‡ 40 患者, % 20 4 年队列 5年队列 1 2 3 4 5 阿德福韦治疗年数 *Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 ‡1 名病人同时接受拉米夫定治疗. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.

拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后 HBV DNA中位改变 0.0 (log10 copies/mL) HBV DNA 改变 阿德福韦酯 +拉米夫定* (n=20) - 3.6 - 4.0 换用阿德福韦酯单独治疗的 患者中37% 出现ALT升高 阿德福韦酯 (n= 19)* 8 16 24 32 40 48 治疗时间（周） * p<0.001 与拉米夫定比 Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101

中位 HBV DNA (log copies/mL) 拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯 2年结果 9.0 8.5 4.0 9.3 3.0 8.3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lam +阿德福韦酯 Lam + 安慰剂 中位 HBV DNA (log copies/mL) 基线 52 周 104 周 Perrillo et al J Hepatol (abst); 2004

ADV单药或联合LAM治疗 LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝 6 12 18 P=NS P=NS P=0.027 Manolakopoulos S, et al. AASLD 2005

阿德福韦酯基因耐药变异 和病毒学生物化学反弹 阿德福韦酯基因耐药变异 和病毒学生物化学反弹 M： 检测到基因耐药变异 VR： 病毒学耐药 ALT：生化学耐药* 发生率（%） *ALT≥1×ULN K Borroto-Esods et al,EASL 2006

恩替卡韦 (entecavir) 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定[78, 79]；III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg，能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%，且只见于已发生YMDD[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准；我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。

恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA下降平均幅度 初治 eAg+ 初治 eAg- LVD失效 eAg+ 354 355 325 313 141 145 log10 copies/mL LVD ETV p < 0.001 p < 0.001 p < 0.0001 TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1012－1020

恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA< 300 c/mL 初治 eAg+ 初治 eAg- LVD失效 eAg+ ETV (n=354) LVD (n=355) ETV (n=325) LVD (n=313) ETV (n=141) LVD (n=145) 90 72 67 患者比例 ％ 36 19 1 P < 0.001 P < 0.001 P < 0.0001 TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1012－1020

恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况 初治 eAg+ 初治 eAg- LVD失效 eAg+ 72 70 患者比例 ％ 55 62 61 28 ETV (n=314) LVD (n=314) ETV (n=296) LVD (n=287) ETV (n=124) LVD (n=116) 72 70 55 患者比例 ％ 62 61 28 P = 0.009 P = 0.01 P < 0.0001 TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1012－1020026 研究

恩替卡韦治疗48周时ALT复常比例 初治 eAg+ 初治 eAg- LVD失效 eAg+ ETV LVD 患者比例 ％ P = 0.02 P < 0.05 P < 0.0001 TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1012－1020

恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝 48周和96周时HBeAg血清转换比例 48周时 96周时 P = 0.33 ETV LVD 患者比例 ％ TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 RG Gish, et al. 56th Annual Meeting of AASLD

80% HBV DNA <300 copies/mL 39% HBV DNA <300 copies/mL 恩替卡韦治疗96周累积应答结果 ETV N = 354 111 (31%) LVD N = 355 80% HBV DNA <300 copies/mL 应答 93 (26%) 202 (57%) p<0.0001 病毒学应答 86 (24%) 39% HBV DNA <300 copies/mL 27 (8%) 无应答 D/C<w48 = 14 147 (41%) D/C<w48 =29 应答: HBV DNA <0.7 MEq/mL；HBeAg 消失 病毒学应答: HBV DNA <0.7 MEq/mL ； HBeAg(+) 无应答: HBV DNA ≥0.7 MEq/mL AASLD 2005 Abstract No.67146

全部治疗队列：恩替卡韦治疗96周， 有更多患者HBV DNA达到可测最低值以下 第48周至第96周HBV DNA <300 拷贝/mL 的累积患者比例 100 80% 80 67% DNA <300 60 36% 39% 拷贝/mL 40 % HBV 20 第48周 EOD* 第48周 EOD* *EOD (给药结束) 定义为治疗中的最后一次观测。 n=354 n= 355 ETV LVD

恩替卡韦治疗96周耐药性总结 204I/V  180M 无因耐药引起的反弹 因耐药引起的病毒学反弹 核苷初治患者 0% 1年 (n = 659) 2年 (n = 622) 0% 无因耐药引起的反弹 LVD失效患者 1年 (n = 230) 2年 (n =154) 204I/V  180M 因耐药引起的病毒学反弹 LVDr 耐药置换是发生 ETVr 病毒学反弹的必要条件 ETVr 主要置换在 RT位点T184,S202和M250，仅出现在含有LVDr置换的病毒中 ETVr 主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现 1年: 2 (1%) 2年: 14 (9%)

应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访 治疗前 治疗期间 治疗结束后 生化学：ALT, AST，胆红素、白蛋白 前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次 3~6个月内每两个月检测1次 病毒学：血清学 HBV DNA 治疗3个月时测定乙肝五项和HBV DNA 每6个月检测HBV DNA及五项 根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝组织学检查 肝组织学检查

应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访 无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药1~3个月) 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药

免疫调节治疗 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法 胸腺肽α1副作用小，使用安全 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)

其他抗病毒药物及中药治疗 苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用 但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证

关于联合治疗 不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (II-2 ) 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I) 有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实 干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实

抗病毒治疗的推荐意见 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肝移植患者 其他特殊情况的处理

慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗 上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥ 2×ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN  或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥1105拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗 可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN- (ALT水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 IFN ：5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为 6个月 (I)。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或 更长 (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个 月无应答者，可改用其他抗病毒药物 PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 拉米夫定: 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服。参照拉米夫定疗程 恩替卡韦：0.5 mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参考拉米夫定

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量 ≥1104 拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT< 2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗 由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年 (I) 对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 因需要较长期治疗，最好选用IFN  (ALT水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 IFN ：普通IFN  500万IU， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (I) PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年(I)

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药(II) 拉米夫定：100 mg， 每日1次口服，疗程至少1年。治疗 终点同阿德福韦酯 (II) 恩替卡韦：0.5mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参考阿德福韦酯

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 9 12 15 18 21 24 27 30 （月） 6 基本疗程1年 评价疗效 （至完全应答） 巩固阶段 HBeAg阳性CHB HBeAg阴性CHB HBeAg阳性者至少12月 HBeAg阴性者至少18月 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月

代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA ≥104拷贝/ml)，ALT正常或升高 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 拉米夫定：100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)

失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (Ⅱ) 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药 一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的核苷(酸)类似物

应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 急性肝衰竭 死亡 化疗 慢性肝炎 肝硬化 ALT 恢复 急性肝炎 HBV DNA 免疫抑制 免疫反弹 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 暴露后的时间（周）

预防化疗和免疫抑制剂治疗中HBV再活动 45 例患者接受化疗，分为2组， 年龄、性别、类固醇以及化疗两组具有可比性 p<0.02 45 例患者接受化疗，分为2组， 年龄、性别、类固醇以及化疗两组具有可比性 p<0.02 p=0.05 (9/29) (6/29) 0/16 0/16

应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3) 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意

几种预防策略对肝移植术后 乙肝复发率的影响 几种预防策略对肝移植术后 乙肝复发率的影响 Seehofer D, Rayes N, Neuhaus P. Prophylaxis and treatment of Hepatitis B recurrence after liver Transplantation in the antiviral era. Expert Rev Anti-infect Ther 2003; 1: 307.

HBV感染相关疾病患者的肝移植 拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服 术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1) 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物

其他特殊情况的处理 普通IFN-治疗无应答患者：规范的普通IFN-治疗无应答者，再次应用普通IFN-治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFN-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III) 强化治疗：指在初始2~3周每日应用普通IFN-。目前对此疗法意见不一，不予推荐 (Ⅲ) 停用核苷 (酸) 类似物后复发者：如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFN-治疗 (III)

其他特殊情况的处理 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹” 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I)，并重叠1~3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定 也可使用干扰素 (建议重叠用药1~3个月)

-干扰素用于儿童慢性乙肝的治疗 7.5mU/m2 tiw 24 周 (n=77) 5mU/m2 tiw 12 周 (n=95)

完全病毒学应答 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性 不同ALT基线水平患者的完全病毒学应答 完全病毒学应答 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性 60 安慰剂 (n=95) 50% 拉米夫定 (n=191) 50 8/16 40 34% 病人比例 (%) 30 33/97 23% 24% 16% 20 4/17 13% 43/183 3mg/kg 口服48周，随访 9/58 10 11/88 >1 x ULN >2 x ULN >5 x ULN Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr) 基线 ALT

完全病毒学应答 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性 儿童与成人患者的完全病毒学应答比较 完全病毒学应答 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性 安慰剂 (n=95) 拉米夫定 (n=191) 30 27% 25% 25 23% 29/108 16/63 44/191 20 病人 (%) 15 13% 13% 12/95 7/53 9% 10 6/69 5 儿童患者 成人患者 成人患者 Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abst); Schiff et al., Hepatology 1998 (Abst); Dienstag et al., NEJM 1999

儿童患者 12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ) 在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)

目前抗病毒药物特点比较  干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者 核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化

抗炎保肝治疗 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展 甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标 (Ⅱ-2，II-3) 联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平

抗炎保肝治疗的地位 HBV复制 (通过血清HBV DNA测得) 肝脏炎症 ALT 升高 疾病进展 肝脏衰竭 肝癌 移植 组织学损伤加重 死亡 坏死性炎症 纤维化 肝硬化 HBV复制 (通过血清HBV DNA测得) 肝脏炎症 ALT 升高 疾病进展 肝脏衰竭 肝癌 移植 死亡 耐药性 NOTE: During discussion, mention that not all chronic liver disease leads to death. HCC follows in 5-10% of CHB patients. Cirrhosis follow in 30% of CHB patients with 23% of these patients progressing to liver failure within 5 years. Death from chronic liver disease occurs in 15% to 25% of people with CHB. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9.

抗炎保肝治疗 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗 对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应

抗纤维化治疗 ● 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 ● 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 ● 根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾 ● 据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效 ● 今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效

患者的长期随访 治疗结束后，不论有无治疗应答，建议停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白及B超检查

患者的长期随访 对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高) ，应每3~6个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC 对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况

拉米夫定，但对 拉米夫定耐药患 者，可用其他已 批准的核苷 (酸) 类似物 观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗 中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗流程图 慢性乙型肝炎 代偿性肝病 失代偿性肝病、 肝移植、免疫抑制患者 HBeAg阳性 HBeAg阴性 拉米夫定，但对 拉米夫定耐药患 者，可用其他已 批准的核苷 (酸) 类似物 ALT ≥ 2ULN HBV DNA  1105 ALT < 2ULN ALT ≥ 2ULN HBV DNA  1104 二十、抗病毒治疗的药物选择和流程 目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 (见流程图)。 IFN，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦 观察，ALT升高或肝穿刺检查有中、重度炎症者可考虑治疗 IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韦酯，或拉米夫定，或恩替卡韦

抗病毒治疗药物的选择 医生的专业知识和临床经验 现有的最佳临床证据 现有抗病毒治疗药物的特点 患者的具体病情及其个人意愿 结合本《指南》的原则

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