第二章 中枢神经系统药物 药 物 化 学 第五节 镇 痛 药

镇痛药概况 镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触觉、听觉、视觉等)。 该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。

麻醉性镇痛药 Narcotic Analgesics “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 –毒品（吗啡、可卡因、大麻…） 吗啡 海洛因 大麻 可卡因

珍爱生命，远离毒品 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉􀂃 用药后极短时间，可产生“毒瘾”􀂃 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡

镇痛药分类 镇痛药按结构和来源分为： 吗啡生物碱类 半合成镇痛药 全合成镇痛药 内源性多肽类物质

吗啡及其半合成衍生物

发展 确定分子式 阐明化学结构 全合成 成功 证明绝对构型 提取分离得Morphine 1804 1847 1927 1952 1968

吗啡的结构特点 吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。 其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式

吗啡的结构特点 吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系 当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。 C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子 只有16个光学异构体 天然提取的吗啡为左旋体 C3上有酚羟基 C6上连有醇羟基 C7-C8之间是双键 C4-C5之间有一氧桥 N17上有一个甲基 吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系 当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。

典型药物 盐酸吗啡 性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末， 无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。 Morphine Hydrochloride 性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末， 无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。 吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。

盐酸吗啡 稳定性： 吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化变色。 水溶液放置后，可自动氧化生成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N-氧化吗啡和微量甲胺等。 本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。

相关链接 阿扑吗啡 阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻二醌显红色；可被碱性碘溶液氧化，产物溶于乙醚显宝石红色，水层则显绿色。 药典以此反应检查吗啡中的阿扑吗啡。 阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有较强兴奋作用，临床用作催吐剂，可用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐。

实例分析 盐酸吗啡注射液在配制、调剂和贮存时应采取哪些措施？ 盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。 故在配制其注射液时，应调pH3～5，安瓿中充氮气，加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和EDTA-2Na等作稳定剂；贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保存，并严格按照麻醉药品的保管原则进行保管；注射时不宜与碱性药物配伍使用。

盐酸吗啡 鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色； 与甲醛、硫酸试液反应呈蓝紫色。 作用：本品为阿片μ受体激动剂。 具有镇痛、镇咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。 临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。 连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严格按照国家有关法令进行管理。

实例分析 比较磷酸可待因的化学结构、主要化学性质及作用与盐酸吗啡有哪些异同点？ 分析：磷酸可待因与盐酸吗啡的化学结构主要差异表现在3位无酚羟基，因此它比后者性质稳定，不易氧化变质；也不与中性FeCl3试液发生显色反应（吗啡显蓝色）；本品能与甲醛、硫酸试液作用但呈红紫色（吗啡显蓝紫色），可与吗啡相区别。需要注意的是本品在空气中逐渐风化，遇光易变质，需密闭、避光保存。磷酸可待因为弱μ受体激动剂，临床主要用作中枢麻醉性镇咳药，有轻度成瘾性。

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合 成 镇 痛 药

结构类型及典型药物 吗啡烃类—除去E环—布托啡诺 苯吗喃类—除去C环和D环—喷他佐辛 苯基哌啶类—只保留A环和D环—哌替啶、芬太尼 通过对吗啡分子中E、C、B、D环依次进行去除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。 吗啡烃类—除去E环—布托啡诺 苯吗喃类—除去C环和D环—喷他佐辛 苯基哌啶类—只保留A环和D环—哌替啶、芬太尼 氨基酮类—在苯基哌啶类基础上D环打开—美沙酮

苯基哌啶类 盐酸哌替啶 化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名度冷丁 Pethidine Hydrochloride 化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名度冷丁 性 状：本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、避光保存。 稳定性：本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间位阻影响，使其不易水解。其水溶液在pH=4时最稳定，短时间煮沸，不被破坏。

盐酸哌替啶 鉴别： 本品水溶液加碳酸钠试剂，即析出油滴状的哌替啶，干燥后凝成黄色或淡黄色固体。 本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色。 其乙醇溶液可与苦味酸试液产生黄色沉淀。 作用：本品为阿片μ受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，作用时间短；成瘾性较吗啡弱。常用于各种剧痛的镇痛，还有解痉作用。口服有首过效应，应注射给药。

首过效应，指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。 某些药物口服后在通过肠粘膜及肝脏而经受灭活代谢后，进入体循环的药量减少、药效降低效应。

课堂活动 讨论： （1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮 根据盐酸哌替啶的化学结构式分析其稳定性特点，并推测配制和贮存其注射剂时应分别采取哪些措施？本品镇痛作用和不良反应与吗啡有什么不同？可否长期使用? （1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮 沸可水解失效。 （2）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调pH=4， 也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。 （3）本品镇痛作用为吗啡的1/10，且有解痉作用； 成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使 用。

苯基哌啶类 枸橼酸芬太尼 Fentanyl Citrate

氨基酮类 盐酸美沙酮 性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。 Methadone Hydrochlodde 性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。

盐酸美沙酮 旋光性：有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的镇痛作用比右旋体强20倍。药用品为外消旋体。 稳定性：本品水溶液见光分解，变成棕色；其旋光度会随pH改变而降低。 作 用：本品为阿片μ受体激动剂。镇痛作用较强，临床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有显著镇咳作用，还用于戒毒治疗(脱瘾疗法)。但长期使用也有成瘾性。

美沙酮计划 美国美沙酮治疗计划 1996.11 省府设专组调查美沙酮计划 以毒攻毒：防艾实行美沙酮计划 海南海口：美沙酮门诊日均三百人上门服药

苯吗喃类 喷他佐辛 又名镇痛新 性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成盐溶于水。 Pentazocine 又名镇痛新 性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成盐溶于水。 旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，临床常用外消旋体。

喷他佐辛 鉴别： 含酚羟基，其稀硫酸液加FeCl3试液显黄色。 含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。 作用：本品为阿片κ受体强激动剂，但对μ受体有微弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗啡的1／3；几无成瘾性，副作用小，但应防止滥用。口服有首过效应，生物利用度为20％～50％。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。

课堂活动 讨论： （1）常用制剂有口服制剂、注射剂等。 （2）口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生物利用度较低，只有20％～50％ 。 （2）口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生物利用度较低，只有20％～50％ 。 （3）因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其液体制剂不是很稳定，见光易氧化变质。另外注射时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注射剂一般作成乳酸盐。 讨论： 喷他佐辛通常作成哪些剂型给药？口服给药效果好不好？为什么其皮下肌注和静脉滴注给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？

其他合成镇痛药 合成镇痛药除上面讨论的四种结构类型的典型药物以外，临床上还有许多常用的其他结构的药物如曲马朵、布桂嗪等。 布桂嗪(又名强痛定) 曲马朵

实例分析 分析： 可待因、哌替啶和美沙酮与吗啡相同，都是μ受体激动剂，有一定的成瘾性；其中可待因主要用于镇咳，美沙酮主要用于戒毒治疗。喷他佐辛是阿片κ受体强激动剂，是非麻醉性镇痛药，几无成瘾性，副作用小；所以建议更换喷他佐辛最好。 选择哪一种镇痛药最好？ 有一严重车祸患者已连续应用吗啡镇痛数日，因担心继续使用会导致药物的依赖性，医生拟更换镇痛药。若向你咨询，请你在可待因、哌替啶、美沙酮和喷他佐辛中选一个最佳的药物，并加以分析。

镇痛药的构效关系

镇痛药的构效关系 “三点论”的阿片受体学说

镇痛药的构效关系 分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。 都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。 分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。

镇痛药与阿片受体作用的三点模式

三点结合的受体模型

拓展提高 内源性镇痛物质 课后阅读

思考 解热镇痛药与镇痛药的比较？

重点提示 吗啡、哌替啶、美沙酮的结构特点、理化性质、作用特点， 可待因、芬太尼、喷他佐辛的结构、作用特点

作业 1、书面作业 书上：目标检测选择 2、预习：第五章 第六节 第六章 第一节 3、以“珍爱生命 远离毒品”或“合理选用镇痛药”为主题，设计一份作品（小论文、宣传画册、海报等）。以邮件或手绘形式上交。截止日期10月8日24:00。

每 课 一 句