第12章 给药方案的拟订

第1节 给药方案设计与调整

一、给药方案设计 1.根据t1/2设计给药方案

一、给药方案设计 2. 根据血药浓度范围设计给药方案 3. 根据平均稳态浓度设计给药方案 4. 根据最低血药浓度设计给药方案

二、给药方案调整

第2节 单剂量给药的给药方案 一、单次快速静脉注射： 一室模型药物单次静注后，体内药量（X）及血药浓度（C）随时间（t）呈指数衰减。 第2节 单剂量给药的给药方案 一、单次快速静脉注射： 一室模型药物单次静注后，体内药量（X）及血药浓度（C）随时间（t）呈指数衰减。 方程为：

当t = nt1/2时： 上式可用于计算：１．保持药物作用的时间所需的剂量； 　　　　　　　　２．给予一定剂量所能维持的作用时间

例1. 某催眠药t1/2：3h，血药浓度： 2g/ml时病人醒来，Vd=200L，若要求病人催眠时间为9h，问静注剂量？ 答：病人醒来时体内药量： X=2×200×1000=0.4g n=9÷3=3 D=X/(1/2)n=0.4 / (1/2)3=3.2g

二、单次口服或肌内注射 一室药物单次口服或肌内注射给药的c-ｔ关系式： F：生物利用度 Ka及k分别为吸收及消除速率常数

例２：某药口服后Ｆ＝80%，有效血药浓度：1g/ml， Vd=10L，吸收半衰期t1/2a=0. 693h，消除半衰期t1/2=6 例２：某药口服后Ｆ＝80%，有效血药浓度：1g/ml， Vd=10L，吸收半衰期t1/2a=0.693h，消除半衰期t1/2=6.93，如希望药效维持8h，给药剂量？？ 答：ka=0.693/0.693=1h k=0.693/6.93=0.1h 代入上述方程得： D=25.056

第3节 多剂量给药方案 单室药物多剂量静脉注射： 双室药物多次静脉注射：

多剂量给药的给药方案 单室药物多剂量静脉注射： 双室药物多次静脉注射：

例3. 某药为单室药物，t1/2=3h，Vd = 7000ml，每次静注剂量：0.25g， 间隔时间：6h，问：第6次注射后1h的血药浓度为？ 答：C0=X0/Vd=0.25×106/7000=35.7g/ml K=0.693/t1/2=0.693/3=0.231/h n=6，t=1h，τ=6h， 代入方程：C=37.78g/ml

稳态血药浓度CSS 若按固定间隔时间τ给与固定药物剂量D，在每次给药时体内总有前次给药的存留量，多次给药形成不断蓄积。 随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直到在间隔时间内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡。 这时的血药浓度为稳态血药浓度 CSS

Css,max Css,min AUC (Css,av之上） AUC (Css,av之下） AUC (1,t) AUC (单剂量) 浓度 AUC (Css,av之上） 浓度 Css,max AUC (Css,av之下） Css,min 给药间隔时间（h) AUC (1,t) AUC (单剂量) AUCss 小时

单室药物静脉给药：

单室药物静脉注射固定剂量的最高稳态血药浓度（Css，max）与最低稳态血药浓度（Css，min）则为：

其相应的体内药量最高值Xss，max和最低值Xss，min分别为：

稳态血药浓度的特点： 1.当多次给药次数足够大（若按t1/2给药5次以上），血药浓度的变化不受给药次数的影响。 2. 稳态时血药浓度不再升高，而是随每次给药作周期性变化。

3. 稳态时，体内药量的最大波动范围（最高值与最低值之差）等于给药剂量D；血药浓度的最大波动范围等于第一次静脉注射后即刻的血药浓度C0， 即：

Xss，max =2D， X ss，min =D， C ss，max =2C0， C ss，min =C0， 当给药间隔τ=t1/2时， Xss，max =2D， X ss，min =D， C ss，max =2C0， C ss，min =C0， C ss，max － C ss，min =C0

4. 稳态时每剂量间隔内药物浓度的波动程度与给药间隔和半衰期有关，其波动程度可表示为： 药物的半衰期越长，波动程度越小； 给药间隔越大，波动程度越大。

5.多剂量用药达稳态后，一个剂量间隔时间内血药浓度的曲线下面积等于单剂量用药后血药浓度-时间曲线下的总面积。

Css,max Css,min AUC (Css,av之上） AUC (Css,av之下） AUC (1,t) AUC (单剂量) 浓度 AUC (Css,av之上） 浓度 Css,max AUC (Css,av之下） Css,min 给药间隔时间（h) AUC (1,t) AUC (单剂量) AUCss 小时

平均稳态血药浓度：Css，av

Css，av Css，av为临床上多次给药常用的一种指标，因为Css不是单一的常数值，是随着每个间隔时间的变化而变化的 是时间常数t的函数 从稳态血药浓度起伏波动中，找出的有特征性代表的数值 反映多剂量用药后的血药水平

Css，av Css，av并不是稳态最高血药浓度与稳态最低血药浓度的算术平均值 注意： Css，av并不是稳态最高血药浓度与稳态最低血药浓度的算术平均值 它是指当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度曲线下面积除以时间间隔τ所得的商值。

Css，av

Css，av 单室药物多剂量静脉注射后的平均稳态血药浓度：

Css，av Css，av正比于 D、t ½ /τ 若以相同的倍数减低剂量与缩短给药间隔，可减少血药浓度的波动幅度而不影响Css，av

Css，av Css，av是单位时间内给药量与清除率的比值

蓄积系数（R） 1.蓄积系数（R）：表示多次给药后药物在体内蓄积程度的参数； 为多次给药达稳态血药浓度与单次给药后的平均血药浓度之比值或坪浓度与第一次给药后的浓度之比值

蓄积系数（R）

已知药物的半衰期即可计算出该药任一给药间隔时在体内的蓄积系数。 当τ= t1/2时，R=2.0； 当τ ＜t1/2时，R＞2.0； 当τ ＞t1/2时，R ＜2.0； 即当τ变小时，蓄积程度变大； 当两种药物给药间隔相同时，半衰期较大的药物蓄积程度较大。 了解这些原理有助于在长期给药时注意防止药物的蓄积毒性。

负荷剂量（DL）与维持剂量（DM） 负荷剂量（DL）：为及早达到稳态水平，可给予较大的首次剂量，使第一次剂量就能使血药浓度达到稳态水平，此剂量称为DL 维持剂量（DM）：稳态时每一给药间隔时间τ内消除的药量

负荷剂量（DL）

负荷剂量（DL） 即负荷剂量为维持剂量与蓄积系数的乘积

即给药间隔等于半衰期，首次剂量加倍的原则。 如果给药间隔τ等于半衰期t1/2，则R=2 可得：DL= 2DM 即给药间隔等于半衰期，首次剂量加倍的原则。 某些药物的给药方案是根据这一原则拟定的，即在给予首次治疗剂量后，每隔一个半衰期再给予首次量的一半剂量。

维持剂量应为负荷剂量与蓄积系数的比值，此外，维持剂量还可利用Css，av进行计算，即： 当确定了最佳有效血药浓度和该药的表观分布容积以及半衰期后，就可根据上式计算不同给药间隔的维持剂量了。

第4节 静脉滴注的给药方案 一、恒速静脉滴注 恒速静脉滴注给药方式的特点： 同时存在两个过程，即零级动力学的供药过程和一级动力学的消除过程，于是单室药物恒速静脉滴注时体内药量X的变化可写成下式：

K0 为静脉滴注速率，单位：mg/h，

解微分方程得： 或：

当时间足够长时，e -kt≈0，即达到稳态浓度或坪浓度Css，于是：

由于总清除率CL为Vd与消除速率常数的乘积，所以： 稳态血药浓度与静脉滴注速率成正比，而与总清除率成反比，又由于k=0.693/t ½，故上式得：

恒速静脉滴注给药方案设计的主要问题是根据临床期望达到的有效血药浓度，算出静脉滴注速率，由以上讨论中可得：

二、恒速静脉滴注加负荷剂量 如果恒速静脉滴注而没有负荷剂量，则需较长时间才能接近稳态水平，故对半衰期较长的药物应考虑给予负荷剂量D L。 达到C ss所需的负荷剂量应为： D L=V d C ss 代入前述式中： D L=k0/k K0= D L× k =0.7 D L/t1/2

第5节 非线性动力学药物 的给药方案 非线性动力学药物的动力学过程可用米氏方程表示：

Vm为最大消除速率，当多次给药或静脉滴注达稳态时，给药速率（R）与消除速率（-dC/dt）相等，给药速率可理解为药量/时间如mg/d：

第6节 时辰药物代谢动力学 chronopharmacokinetics

生物节律 节律是生命的基本特征： 生物活动存在内在的节奏性。 生物节律：是生物在进化的漫长历程中，在体内形成的一种近似钟的机构，它能够随着时间的变化，调节本身生理活动，使其在一定的时期开始、进行和结束。

生物节律 据分析，帮助生物体校正时间的因素可能很多，温度、光线、酶的化学活性、神经系统的调控、激素等都与之有关。 人类的睡眠与觉醒是生物周期性的典型现象。 人的正常体温、血压、心率及血浆中的激素水平在24h中在一定范围内呈有规则的节律性波动。 根据生物用量一样，病人在不同的时间内服用，疗效就不相同。

以前的观点：长期以来，药理学在研究和论述药物的治疗作用、不良反应以及药动学过程中，常假设给药时间对之并无影响。 时间生物学观点：以上过程均存在时间节律性变化。 近20年来，研究药物作用的时间属性以及药物对生物时间节律的影响的科学时辰药理学得到了迅速的发展。

药物作用的时间节律性： 时间生物学（chronobiology）：从单细胞生物直到人类的生理功能活动、生长繁殖等的时间节律为生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。药物作用也存在节律问题。 时辰药理学（chronopharmaco1ogy）就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律。

时辰药动学 时辰药理学重视研究药物的时敏性和时间药动学 时敏性主要研究机体对药物的敏感性随时间而发生的变化。 时间药动学主要研究药动学参数的昼夜或其他时间的节律变化。

时辰药动学的含义、机制 时辰药动学是研究药物在体内过程中的节律变化。根据目前有关时辰药动学的文献分析，许多药物的药动学都有明显的昼夜节律性。这种节律变化决定于机体功能的生物时间。 由于药动学发生时间节律性变化，从而可以影响药物的药效和毒性。 根据文献分析可知，在周期性变化中，同一剂量药物在周期的某一位相对机体产生有益作用，而在另一位相则无效或有害。 应用这些原理于临床用药，制定最佳给药方案以及进行药动学研究是有重要意义的。

时辰药动学的研究表明，机体在不同时辰处置药物的能力可有不同。 例如，患者口服吲哚美辛，如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20%，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20%。 二价铁制剂则正相反，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。

具有时辰药动学的药物 氨基比林 皮质激素 氨苄西林 环孢素 丙戊酸 布洛芬 两性霉素 地高辛 锂盐 阿司匹林 红霉素 去甲替林 卡马西平 乙醇 对乙酰氨基酚 顺铂 硫酸亚铁 氯氮卓 肝素 吲哚美辛 苯妥英 茶碱 苯丙胺 双嘧达莫 水盐酸钠 普萘洛尔 喷他佐新

时辰药动学在临床药物治疗方面的意义： 有助于调整给药时间，使之与疾病节律相适应。 为临床合理用药和设计给药方案提出了新问题和新方法。 为评价药物制剂的时间生物利用度提供了可能性。 有助于阐明药物疗效和毒性反应的节律变化的可能机制。

药物体内过程的时间节律与 临床药物治疗 时间药动学的研究与临床密切结合,对指导临床用药有重要价值。药物在体内的转运过程包括吸收、分布、代谢、排泄,已经发现许多药物的转运过程具有不同程度的节律性变化。

吸收 吸收过程仅发生在血管外给药的情况下,主要有消化道给药和局部注射给药。 吸收　 吸收过程仅发生在血管外给药的情况下,主要有消化道给药和局部注射给药。 例如：茶碱经早晚服药后测定血药浓度,结果早晨服药血药浓度显著高于晚间服药的血药浓度,因此晨间服药疗效增强而且维持时间也长。 近年许多学者针对这一问题也提出了时间给药方案,由此推动了哮喘病的时间治疗法进展。

1.胃液的pH及胃液分泌量： 在探讨变化的原因中，发现吸收过程具有昼夜节律变化的药物多半具有依赖某些因子的特征，主要因素如下： 胃液分泌量在6点最低，22点最高； 茶碱的血药浓度昼夜节律变化与此相关。 当9点给药，胃内酸度低，茶碱解离少，吸收多，血药浓度高； 反之，当21点给药，胃内酸度高，茶碱解离多，吸收少，血药浓度就低。

2.胃排空和肠蠕动： 16名男性志愿者分别在8点和20点接受同位素标记的食物，并测定胃排空的速率。发现晚间的排空速率较白天减少53.6%。 小肠蠕动速率也是晚间＜白天。 英国学者做了一个很有说服力的实验。8名健康志愿者分别在11点和23点口服200 mg茶碱缓释剂，每12 h一次。间隔24 h后再分别于5点和17点口服同量药物。结果11点的Tmax为23点的3倍。5点和17点的Tmax分别为5.3±1.7 h和6.4±3.4 h，而Cmax和AUC无差异。 分析原因主要是由于23时胃肠活动处于最低时期，胃液分泌量多，pH最低，茶碱在胃内解离多，胃排空速率正是最慢时期，进入小肠药量少，使吸收速率受到显著影响，需较长的时间使绝大部分药物吸收， Cmax和AUC无显著变化。

3.药物的脂溶性和水溶性 药物吸收速率的昼夜变化与之相关。脂溶性强的药物在大鼠身上是晚间吸收较早晨快，而水溶性强的药物无这种变化规律。 4.吸收部位的血流量 大鼠胃粘膜血流量在活动期较高，休息期较低。

分布 药物被吸收进入血液后,在药物分布过程中,昼夜变化是非常明显的。 分布　 药物被吸收进入血液后,在药物分布过程中,昼夜变化是非常明显的。 例如：消炎痛口服后的血药浓度有昼夜变化,活动期血药浓度高,休息期血药浓度低。 这种变化规律是由于表现分布容积的昼夜节律性变化所引起,表现分布容积减少其血药浓度高,表现分布容积增大则血药浓度低 。 相同规律的药物：保泰松、利多卡因、阿斯匹林。

影响药物分布过过程昼夜变化的因素： 血容量和组织器官血流量 血流量的昼夜节律变化可影响到药物在组织中的分布。 早期研究已经证实，在活动期大鼠的血流量和局部血流量均较休息期增多，给大鼠腹腔注射50 mg/kg普鲁卡因，在吸收方面未见昼夜的变化，而Vd的变化较明显，在4点最高，16点最低。

组织细胞膜的通透性 大鼠在4、10、16、22时分别给与利多卡因后采集全血，分别测定血浆中总的药物浓度和游离药物浓度以及红细胞中的药物浓度。 结果表明，除了血浆中总的药物浓度和游离药物浓度有昼夜变化外，红细胞中的药物浓度也有明显的昼夜变化，在22点最高，4点最低，红细胞中药物浓度与血浆中药物浓度比值在22点为0.74，10点为0.48。 这说明，红细胞内药物浓度变化不单纯依赖于血浆中的药物浓度变化，而是有其自身的变化规律。

药物理化特性 脂溶性强的药物在血浆中的AUC明显低于水溶性药物。前者在脑，肺中AUC高，而后者在其他组织中高。脂溶性药物在血浆、肺、脑中的初始浓度具有节律性变化，而水溶性药物无明显昼夜变化。 由此看来，脂溶性强的药物在血容量和膜的通透性方面的节律变化明显大于水溶性强的药物。

血浆蛋白结合 已经发现血浆蛋白含量有明显的昼夜变化，除了在蛋白含量有昼夜变化外，在蛋白结合能力上也有昼夜变化。 10名正常受试者的血清皮质激素转运球蛋白对泼尼松龙结合能力的测定结果表明，在夜间高，白天低，最大结合能力在0点。

细胞外液pH 细胞外液pH的昼夜变化较细胞内液明显，而细胞内液pH相对比较稳定。由于非解离型药物可以通过细胞膜并与细胞外液保持动态平衡，细胞膜内外的药量或浓度是不同的。 当夜间睡眠时，细胞外液pH降低，使酸性药物在细胞外液非解离部分增加，导致药物分子由细胞外流入细胞内，使Vd增加。

生物转化 影响因素： 1. 肝血流量： 2. 肝药酶： 肝血流量在８时最高，14时最低。所以引起某些药物学药浓度、消除速率变化。 Cl总是伴随肝血流量的升高而增加，t1/2则缩短。 高摄取比的药物Cl白天增加，夜间减少， t1/2白天缩短、夜间延长。 2. 肝药酶： 肝药酶活性的峰值大约在夜间2时，14时活性最低。 Cyt450酶系以及具体药物代谢酶均有昼夜节律变化。

肾血流量：对于单纯由滤过方式排泄的药物更重要。 排泄　 许多药物和其代谢物,在经肾排泄过程中,往往要经历肾小球滤过,肾小球分泌及肾小管重吸收三个环节中的一个或两个,而肾脏排泄过程中有昼夜节律变化,以致引起药物排泄的相应变化。 肾血流量：对于单纯由滤过方式排泄的药物更重要。 如：水杨酸钠的尿排泄时,有明显昼夜差异,7 时服药后所需的排泄时间最长,药物在体内存留时间长,19 时服药后所需的排泄时间最短,尿药排泄速率最快,药物在体内存留的时间短。 尿液 pH值：活动期升高，休息期降低。 苯丙胺为弱碱性药物，在夜间pH低时，尿药排泄率高；白天排泄率低。

时间节律对药物代谢动力学参数的影响 血药浓度的依时变化： 表1. 不同时间给药对Cmax 的影响 药名 Cmax高的给药时间 吲哚美辛 7：00 19：00 茶碱 8：00 22：00 环己巴比妥 2：00 18：00 顺铂 6：00 铁盐 钾盐 午夜 中午 卡马西平 10：00 乙醇 上午 下午

例如: Diltiazem（地尔硫卓）不同时间给药血药浓度的比较：

不同给药时间对AUC的影响 药名 AUC大的给药时间 AUC小的给药时间 阿司匹林 6:00 18:00 顺铂 7:00 环孢素 9:00 21:00 双嘧达莫 22:00 普萘洛尔 其他时间 11:00

总之，按照时间生物学原理，根据机体生理和病理节律的特点以及治疗方法本身时间节律的特点，制定最适时间的治疗方案，可以收到预防和治疗疾病的最佳效果。 时辰药动学这一领域的研究必将为指导临床安全有效地用药提供科学依据。