第二十二章 镇静催眠药Sedative-hypnotics 镇静药(sedatives): 能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物 催眠药(hypnotics): 促进和维持近似生理睡眠的药物

一般作用规律 对中枢神经系统有“普遍抑制” 随着剂量的增加,逐渐出现： 镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥、麻醉、呼吸麻痹 严重者可致死

Anesthesia Benzodiazepines Hypnosis Sedation Dose   CNS effects   Coma Barbiturates Anesthesia Benzodiazepines Hypnosis Sedation Dose Dose-response curves

一、睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。 学习和工作必须处于醒觉—清醒的头脑，高效率 但机体必须有足够的睡眠—使机体恢复疲劳，得到休整

促进脑功能的发育和发展 保持脑功能的能量 巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 促进机体生长，延缓衰老 增强机体的免疫功能

二、睡眠时相及药物作用特点 入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slow wave sleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率↓，BP ↓ ，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS）

随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70~100分钟；然后转入“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，亦称快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称“快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS）

慢波睡眠（NREMS）与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关 在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次 慢波睡眠（NREMS）与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关 快波睡眠（REMS） 与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。

正常生理性睡眠： 1期 非快动眼睡眠 (NREMS) 2期 BDZ 3期 慢波睡眠 4期 (SWS) 快动眼睡眠 (REMS)

目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，易怒，失眠，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮卓类影响较小，故为首选。

4 期：沉睡期 night terrors somnambulism 清醒 快动眼睡眠REMS 低幅快波 异相睡眠 低幅快波 多梦 巴比妥类 高幅慢波 BDZ 1.2 期 瞌睡期浅睡期 NREMS 正相睡眠 3.4 期 慢波睡眠SWS 2 8 4 6 时间h 3 期:深睡期 夜惊 夜游症 4 期：沉睡期 night terrors somnambulism

三、镇静催眠药分类 1. 苯二氮卓类 Benzodiazepines 地西泮 2.巴比妥类 Barbiturates 苯巴比妥 3.其他 Miscellaneous 水合氯醛、甲丙氨酯、褪黑素

第一节 苯二氮卓类 Benzodiazepine (BDZ) 分类 长效 地西泮 diazepam 氟西泮 中效 硝西泮、艾司唑仑 中效 硝西泮、艾司唑仑 短效 奥沙西泮、三唑仑

一、药动学 口服吸收迅速完全,三唑仑最快 肌注吸收缓慢且不规则 脂溶性高,极易透过生物屏障 血浆蛋白结合率高 主要由肝药酶转化,但代谢物往往仍有活性 肝功、老年、酒等使t1/2延长

地西泮 血峰浓度ng/ml 静注 20mg 1600 肌注 20mg 290 6人 口服 20mg 490

二、药理作用及临床应用: 1.抗焦虑作用 2.镇静催眠作用 3.抗惊厥抗癫痫作用 4.中枢肌松作用 5.其他

抗焦虑 有特效,对各种原因均有效 小剂量即可显著改善紧张、忧虑、激动、失眠等症状 持续性 —— 长效 间断性 —— 中短效 临床用于各种焦虑症

2.镇静催眠 缩短睡眠诱导时间,延长持续时间,减少觉醒次数 延长NREMS第2期，对REMS影响小 明显缩短SWS,夜惊、夜游症 不引起麻醉

优点 治疗指数高,安全范围大 减少夜惊夜游,停药后反跳轻 对肝药酶几无诱导作用 依赖性、戒断症状轻 嗜睡、运动失调等副作用较轻

取代巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药

麻醉前给药 安全范围大,镇静快而确实,可产生暂时记忆缺失,可用于： 手术前、麻醉前 心脏电击复律及内窥镜检查时 缓和对手术的恐惧情绪 减少麻醉药物的用量 对术中的不良刺激不复记忆

抗惊厥、癫痫 辅助治疗破伤风、子痫、惊厥、躁狂症 地西泮iv是临床治疗癫痫持续状态的首选药 中枢性肌肉松弛 治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的肌肉强直、痉挛等

作用机制 GABA + GABAAR Cl-通道开放 Cl-进入细胞内 细胞膜超极化 神经抑制作用 5个结合位点： GABA BDZ 巴比妥类 印防己毒素 神经甾体类 GABA + GABAAR Cl-通道开放 Cl-进入细胞内 细胞膜超极化 神经抑制作用

BDZ与BDZ受体(在GABAA受体上)结合 结合后促进GABA与GABAA受体结合 若无GABA时,BDZ不能直接开放Cl-通道 增加Cl-通道开放频率, Cl-内流增加,细胞抑制加强.

作用机制: 1.抗焦虑作用: 海马,杏仁核 2.镇静催眠作用: 脑干部位的核内

三、不良反应: 1.中枢抑制 头昏，嗜睡，乏力及记忆力下降，共济失调等。 IV快可呼吸循环抑制，昏迷 2.耐受性 3.久用有依赖性及成瘾<巴比妥类 4.致畸

与其他中枢抑制药合用时中枢抑制作用增强,加重嗜睡、呼吸抑制、昏迷 产妇、哺乳期妇女、青光眼、重症肌无力、严重心肝肾功能不全者禁用 老年、危险和精细操作者慎用 拮抗药 氟马西尼 flumazenil

四、常用制剂及特点 地西泮（diazepam,安定） 口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久 艾司唑仑（estazolam，舒乐安定） 口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。

氟西泮（flurazepam，氟安定） 起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积， 主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患 不宜用。 三唑仑（triazolam，三唑安定） 作用快、强、短；催眠时后遗作用少， 但易有反跳性失眠等。

第二节 巴比妥类Barbiturates

一、 药物及体内过程

脂溶性 硫喷妥、司可巴比妥、苯巴比妥 影响体内过程 苯巴比妥是典型的肝药酶诱导剂 碱化尿液时,苯巴比妥解离增多,肾小管再吸收减少,排出增加 可用碳酸氢钠碱化尿液促其排出

二、药理作用和临床应用 苯巴比妥 镇静, 15-30mg 催眠, 60-100mg 抗惊厥, 0.1-0.2g 麻醉 死亡

1、镇静催眠 引起非生理性睡眠,缩短REMS和SWS 久用突然停药后,REMS时相“反跳性”延长 焦虑,失眠,多梦 “反跳”是依赖性原因之一

缺点： 诱导肝药酶活性 易产生依赖性、戒断症状重 不良反应多,易致中毒

2、抗惊厥、癫痫 小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、中枢兴奋药中毒 癫痫大发作和持续状态 3、麻醉及麻醉前给药 4、增强中枢抑制药的作用

作用机制 与GABAA受体结合 模拟GABA作用 延长Cl- 通道开放时间 细胞膜超极化

三、不良反应 后遗作用（宿醉 hangover) 催眠剂量的巴比妥类在次晨仍 可出现头晕、困倦、精神不振 和定向障碍等 药物消除缓慢,作用延迟至次日 危险、精细行业人员应警惕

耐受性 短期内反复使用可出现 药效降低,需增大剂量才能维持原先的预期作用 原因： 神经组织产生适应性 巴比妥诱导肝药酶加速自身代谢

依赖性 精神依赖和躯体依赖 停药出现“戒断症状”：兴奋、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛及惊厥 严格控制,防止滥用

对呼吸系统的影响 呼吸功能不全者敏感 大剂量或快速注射抑制呼吸中枢 5.停药反跳 REM及Stage4缩短, 6. 其它 过敏反应 肝功能损伤

安全范围小,治疗指数低 口服大剂量或iv过快可致急性中毒

深度昏迷,呼吸衰竭,血压下降,体温降低,休克及肾衰等 直接死因往往为呼吸抑制 治疗： 急性中毒 深度昏迷,呼吸衰竭,血压下降,体温降低,休克及肾衰等 直接死因往往为呼吸抑制 治疗： 消除毒物,加速排泄（碱化尿液） 维持呼吸循环功能 中枢兴奋措施

禁用及慎用 严重肝肾功能不全 呼吸功能不全 过敏、未控制的糖尿病 分娩、哺乳期 甲低、发热、贫血、休克 老年精神病人

第三节 其它镇静催眠药 水合氯醛 chloral hydrate 15分钟起效，维持6-8h 醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠） 甲丙氨脂（ meprobamate,眠尔通） 褪黑素（melatonin) 松果体分泌的激素 调节生物节律

复习及思考题 苯二氮卓类药物的药理学作用及临床应用 现今苯二氮卓类药物为何代替苯巴比妥类,成为最常用的催眠药

中枢兴奋药 Central stimulants 分类： 1.主要兴奋大脑皮层的药物 2.主要兴奋延脑呼吸中枢 的药物 3.大脑功能恢复药物

主要兴奋大脑皮层的药物 大脑功能恢复药物 咖啡因 caffeine 哌甲酯 Methylphenidate 甲氯芬酯Meclofenoxate

咖啡因 Caffeine 1.中枢作用 小剂量： 50mg-200mg 皮层兴奋 中剂量: 250mg 延脑呼吸、血管中枢兴 奋 2.其他： 舒张支气管、利尿、刺激胃酸分泌

作用机制： 竞争拮抗腺苷受体 临床应用 1）中枢抑制状态 2） 偏头痛： 复方

儿童多动症hyperkinetic syndromes（MBD，minimal brain dysfunction ） 哌甲酯Methylphenidate 利他林（ritalin） 儿童多动症hyperkinetic syndromes（MBD，minimal brain dysfunction ） 甲氯芬酯Meclofenoxate 吡拉西坦Piracetam

主要兴奋延脑呼吸中枢的药物 尼可刹米 nikethamide 二甲弗林 dimefline 山梗菜碱 lobeline

呼吸兴奋药的比较 尼可刹米 中 直接+间接 中 各种原因的中枢性呼吸衰竭 二甲弗林 高 直接 小 山梗菜碱 小儿、新生儿窒息 低 间接 大 药物 效能 机 制 安全范围 临床应用 尼可刹米 中 直接+间接 中 各种原因的中枢性呼吸衰竭 二甲弗林 高 直接 小 山梗菜碱 小儿、新生儿窒息 低 间接 大

注意事项 1． 选用安全性大的药 2． 注意剂量 3． 反复用 4． 合并用：交替用 Lobeline+Dimefline Lobeline+Dimefline+Ritaline