心血管系统药物的 药物代谢动力学

前言 心血管系统药物是指主要养育治疗心血管系统疾病的药物 该类药物的应用广泛、多数情况长时间使用，大多数药物治疗范围窄，易出现毒性反应。 充血性心力衰竭 高血压 缺血性心脏病 心律失常 高脂血症 该类药物的应用广泛、多数情况长时间使用，大多数药物治疗范围窄，易出现毒性反应。

内容 强心苷类药物的药物代谢动力学 -受体阻断药的药物代谢动力学 钙通道阻滞药的药物代谢动力学 抗心律失常的药物代谢动力学 地高辛 普萘洛尔 钙通道阻滞药的药物代谢动力学 维拉帕米 抗心律失常的药物代谢动力学 奎尼丁、胺碘酮

强心苷类药物的 药物代谢动力学

强心苷类——正性肌力作用 cardiac glycosides 苷元 Aglycones DIGITOXIN DIGOXIN = H at 12 C = OH at 12 C O OH CH3 H C18 H31O9 12 A C B D 17 3 不饱和内酯环 Unsaturated lactone 甾核 steroid nucleus 3分子洋地黄毒糖 Sugars- 3 mols. of digitoxose

地高辛 最常用的强心苷类药物 临床上主要应用于治疗充血性心力衰竭，阵发性室上性心动过速和心房颤动等。 临床多进行TDM以调整给药方案 治疗剂量接近中毒剂量 用量不足而心衰症状未能改善与剂量过大引起的中毒临床表现多有相似之处 个体差异大

体内过程 吸收 分布 小部分在胃内吸收，大部分在肠内吸收 吸收率受原料颗粒大小、溶出度、剂型、患者个体差异、胃排空速度、肠内容物等因素影响 生物利用度差异大 心衰患者的吸收与正常人相似 分布 白蛋白结合，结合率低 组织浓度高于血药浓度 可通过胎盘屏障

体内过程 代谢 排泄 很少被代谢 代谢产物可与葡糖醛酸结合失效，存在肠肝循环 肝硬化患者与正常人差异不大 经肾排泄，小部分经胆汁排出 肾小球滤过及肾小管分泌，无肾小管重吸收 肾功不良者易中毒，肝功不良者可安全使用

药物代谢动力学 一级速率过程 二室模型/三室模型 有效治疗浓度范围：0.8~2.0ng/ml >2.0ng/ml易中毒 儿童、老人血药浓度高 不同心功状态可明显影响其药动学过程 血药浓度时程与其正性肌力作用不平行，滞后4~6小时。因此，监测时，采取血样监测应于服药后6小时为宜。

体液药物浓度的测定 放免法（普遍应用） 酶联免疫法 化学发光免疫 荧光免疫 薄层层析 液质联用 免疫荧光偏振分析方法（FPIA）及免疫化学发光法（CLIA）以为常规测定方法。

药物相互作用 奎尼丁 增加吸收率，血药浓度提高，合用应减量。 胺碘酮 降低肾清除率，合用应减量。 钙通道阻滞剂 维拉帕米抑制其肾小管分泌，可使其血药浓度升高，50%减量；地尔硫卓及硝苯地平则可升高其血药浓度。 利尿药 螺内酯、氨苯蝶啶可使其浓度增加。 肝药酶诱导剂或抑制剂相互作用 与诱导剂联合应用如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等，促进代谢，降低浓度。 与抑制剂相互作用如保泰松、西咪替丁等可使其浓度升高。

广谱抗生素 红霉素、四环素能抑制肠道菌群，减少场内氢化与水解提高其血药浓度。 其他 与制酸药（尤其三硅酸镁）或止泻吸附药如白陶土、果胶、考来烯胺和其他阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶或新霉素、对氨水杨酸同用时，可抑制洋地黄强心甙吸收而导致强心甙作用减弱。 甲氧氯普胺因促进肠道运动而减少地高辛的生物利用度； M受体阻断药可延迟药物通过肠道时间，使其需要浓度升高。 血管扩张药如硝普钠、肼屈嗪、左旋多巴、多巴胺扩张血管，升高肾清除率升高。

β受体阻断药的 药物代谢动力学

普萘洛尔 无内在拟交感活性 避光保存 高血压、心绞痛、心律失常、甲亢、偏头痛 个体差异大，有效血浓度相差10~25倍

体内过程 吸收 分布 代谢 排泄 口服吸收完全，但首关效应大，个体差异大 在心脏、肺脏、肝脏浓度高，脑内亦有分布。 与α-酸性糖蛋白结合，结合率80~95%。 代谢 肝脏代谢，代谢迅速 产生活性代谢产物 排泄 经肾排泄

药动学 血药浓度-时间曲线符合二室模型。 药动学参数 首关效应强，生物利用度低，代谢迅速 口服80mg后半衰期为3.2小时，达峰浓度为59ng/ml，达峰时间2.0小时，生物利用度为30%。

体液药物浓度测定 高效液相色谱法 薄层扫描 荧光分光光度法 气相色谱法

药物相互作用 与肝药酶诱导剂或抑制剂相互作用，可使其浓度降低或升高。

钙通道阻滞药的 药物代谢动力学

硝苯地平 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 用于高血压、心绞痛、充血性心力衰竭治疗 剂型不同、患者病理状态不同导致药动学差异大

体内过程 吸收 分布： 代谢： 排泄： 几乎全在小肠吸收，首关效应大，个体差异大。 生物利用度肝硬化可达100%，口服片剂慢于胶囊，栓剂吸收迅速完全。 食物可延迟其达峰时间。 分布： 肝脏、肾脏、血浆、肺脏分布。 结合率较高，代谢产物亦可发生结合。 代谢： 全部发生代谢转化，催化酶为CYP3A4，肝脏代谢迅速，无活性代谢产物。 排泄： 代谢产物70%~80%经肾排泄，15%经肠道排泄。

药动学 血药浓度-时间曲线符合二室模型。 药动学参数 与剂型有关 与病理状态相关。

体液药物浓度测定 气相色谱法 液质联用

药物相互作用 结合率较高，与结合率高的药物合用时产生竞争性抑制现象。 普萘洛尔增加硝苯地平生物利用度 西咪替丁抑制其肝代谢 如苯妥英钠、奎尼丁、香豆素、洋地黄毒苷等 普萘洛尔增加硝苯地平生物利用度 西咪替丁抑制其肝代谢 地尔硫卓可增加其血药浓度 葡萄柚汁及其果肉可抑制其消除。

抗心律失常药的 药物代谢动力学

钠通道阻滞药 （代表药物：奎尼丁） 金鸡纳树皮中的生物碱 遇光变色 急慢性室上性和室性心律失常 钠通道阻滞药 （代表药物：奎尼丁） 金鸡纳树皮中的生物碱 遇光变色 急慢性室上性和室性心律失常 个体差异大，治疗范围窄，血药浓度与毒性反应有良好相关性，与给药剂量相关性差，需进行血药浓度监测。

体内过程 吸收 分布 代谢： 排泄： 易吸收，生物利用度因制剂、剂型不同而异。 食物可改变其吸收速率，但不影响吸收程度。饭后给药可使达峰时间延迟、达峰浓度降低，吸收半衰期延长。 空腹给药较餐后给药，血药浓度提高一半，达峰时间提前50%。 心衰患者吸收率降低。 分布 血浆蛋白结合率为70%~80%，与白蛋白主要结合。 心肌内浓度高 可进入BBB 可通过胎盘，胎儿体内即可达治疗浓度 乳汁浓度与血药浓度相近。 代谢： CYP3A4肝脏代谢，产生活性代谢产物。 排泄： 不足20%经肾排泄 酸性尿可使其排泄增多。

药动学 血药浓度-时间曲线符合开放性二室模型。 药动学参数： 分布容积年轻人较老人高1倍 肝硬化、心衰时降低。 有效浓度为2~6μg/ml，大于5μg/ml可引起不良反应，超过6μg/ml可引起心脏毒性。 老年人、肝脏疾病及肾病综合症时明显延长。

体液药物浓度测定 HPLC法 GC法 EMIT酶联免疫法 MIT酶联免疫法

药物相互作用 使地高辛血药浓度升高 与双香豆素、华法林合用，可竞争血浆蛋白结合部位，使抗凝血作用增强 肝药酶诱导剂苯巴比妥可加速其代谢，应加量 西咪替丁、钙通道阻滞药可减慢其肝脏代谢。

延长动作电位时程药 （代表药物：胺碘酮） 延长心肌复极时间，延长心房、心室、房室结及旁路的动作电位时程和有效不应期，减慢房室结和浦肯野纤维的传导。减低窦房结的自律性 对房扑、房颤、室上性心动过速疗效佳，对预激综合征更佳。可用于室性心律失常

体内过程 吸收： 分布 代谢 口服吸收缓慢且不完全，生物利用度约30%~50%。达峰时间4~6小时。 食物可促进胆汁分泌，加快吸收 1周左右发挥最大作用，2个月后可残留。 分布 分布广泛，脂肪组织及富含脂肪组织分布浓度高。 代谢 肝脏代谢，产生活性代谢产物。

药动学 血药浓度-时间曲线符合二室模型或三室模型。 药动学参数差异大。 有效浓度为1.5~2.4μg/ml，治疗房颤、风心病可能大于2.5μg/ml，易出现中毒反应。需对具体患者进行血药浓度监测。

体液药物浓度测定 HPLC法

药物相互作用 可降低地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、华法林等药物的消除速率，合用时应减量。

思考题 结合地高辛体内过程特点，该药进行TDM时，应在什么时间采血？为什么？ 请分别说明地高辛分别与奎尼丁、胺碘酮、苯巴比妥、西咪替丁联合应用时，将使其血药浓度发生何种变化？ 硝苯地平服药时，能够用葡萄柚汁送服？为什么？

—END—