結核病治療藥物 副作用及處置 Jann-Yuan Wang, MD, PhD jywang@ntu.edu.tw Department of Internal Medicine, NTUH

感謝余明治主任提供

常 見 的 副 作 用 病人最重視的 腸胃不適 搔癢、皮疹 高尿酸、關節痛 醫師最重視的 肝炎 視神經炎 血球下降

Overall Risk of Hepatotoxicity due to FLD Taiwan experiences Study design Total cases Age Hepatitis cases Reference Pro 224 65.1 ± 13.2 33 (14.7%) Hepatology 2002;35:883. 360 57.6 ± 19.6 68 (18.9%) J Infect 2011;62:448. Retro 305 58.6 ± 20.3 31 (10.2%) Respirology 2009;14:1012. 926 62.2 ± 19.4 111 (12.0%) Int J Tuberc Lung Dis 2013;17:934. Total 1815 61.0 ± 19.1 243 (13.4%) 11.8% - 15.0%

Enzymes and INH-Hepatotoxicity Wang JY, et al. J Infect 2011; 62: 448-55. Online Supplement NAT2 Isoniazid Acetylisoniazid Rifampin   Hydrolase Hydrolase Two evidences showing Rifampicin induces INH hydrolase, increasing hydrazine production: Blair IA, et al. Hum Toxicol 1985;4:195-202. Sarma GR, et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:1072-5. CYP 2E1 Hepatotoxic substance Hydrazine Acetylhydrazine Amidase  NAT2 glucuronidation sulphation glutathione conjugation PZA hepatotoxicity Diacetylhydrazine

治療中發生肝炎的危險因素 年紀 營養不良 酗酒 病毒性肝炎 愛滋病 重度結核 代謝不佳 Thorax 1996;51:132. Tuber Lung Dis 1996;77:335. Eur Respir J 1996;9:2026. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:1499. Ann Pharmacother 2004;38:1074. Chest 2005;127:1304. Hepatology 2000;31:201. Chest 2007;131:803. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1871. PLoS ONE 2008;3:e1809. Int J Tuberc Lung Dis 2007;11:78. Am J Gastroenterol 1995;90:1978. Pharmacogenetics 1994;4:125. J Infect 2011; in press.

INH-related Hepatitis Increases with Age 3263 700 4175 3227 2473

肝炎的處理 停止所有可能造成肝炎的藥物 追蹤肝功能 B、C肝炎的病人，考慮檢測病毒量 B肝的病人，可以考慮抗病毒治療 肝功能下降至正常三倍內再開始用藥

治療發生肝炎後重新給藥的流程 Date Drug Dose LFT - + 1 INH 100 mg 2 200 mg 3 ~ 5 - + 1 INH 100 mg 2 200 mg 3 ~ 5 Full dose 6 + RMP 150 mg 7 300 mg 8 ~ 10 11 + PZA 250 mg 12 500 mg 13 結核病診治指引第五版

常 見 的 副 作 用 病人最重視的 腸胃不適 搔癢、皮疹 高尿酸、關節痛 醫師最重視的 肝炎 視神經炎 血球下降

視神經炎 通常是因為EMB EMB停掉之後就不會發生 通常是兩側發生 中央盲點最常見 罕見藥物：TBN, linezolid, RFB, INH, clofazimine

15 mg/kg → 1.1% 20 mg/kg → 1.9% Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1318.

視神經炎的處理 停藥後通常可以恢復 用藥前謹慎告知 規則追蹤視力 避免不必要的EMB

常 見 的 副 作 用 病人最重視的 腸胃不適 搔癢、皮疹 高尿酸、關節痛 醫師最重視的 肝炎 視神經炎 血球下降

導致血球下降的可能藥物 RMP： INH（<0.1%）：溶血性貧血，紅血球再生不良 EMB （<0.1%）：血小板下降 血小板下降（1%） 白血球下降（<1%），溶血性貧血（<1%） INH（<0.1%）：溶血性貧血，紅血球再生不良 EMB （<0.1%）：血小板下降 Rifabutin：白血球下降（17%），貧血（6%），血小板下降（5%）

常 見 的 副 作 用 病人最重視的 腸胃不適 搔癢、皮疹 高尿酸、關節痛 醫師最重視的 肝炎 視神經炎 血球下降

腸胃不適的處理方式 心理支持、觀察，兩週內可能自行改善 飯後服藥 每餐服用一種藥 嚴重者應先停藥，症狀解除後再逐一上藥 症狀不嚴重時，可以先停一種藥（PZA > RIF）

常 見 的 副 作 用 病人最重視的 腸胃不適 搔癢、皮疹 高尿酸、關節痛 醫師最重視的 肝炎 視神經炎 血球下降

Exfoliative dermatitis (Erythroderma) Maculopapular rash Acne Urticaria Exfoliative dermatitis (Erythroderma) Steven-Johnson syndrome Erythema multiforme Toxic epidermal necrolysis 感謝索任醫師提供

皮膚副作用的處理方式 通常發生在前兩週 如果尚可忍受：抗組織胺 如果無法忍受： 停止所有抗結核藥物 症狀解除後逐一加入抗結核藥物（考慮住院）

由小量製大量逐一加入抗結核藥物 Date Drug Dose - 1 INH 50 mg 2 100 mg 3 Full dose 4 - 1 INH 50 mg 2 100 mg 3 Full dose 4 + RMP 150 mg 5 300 mg 6 7 + EMB 200 mg 8 400 mg 9 10 + PZA 250 mg 11 500 mg 12 結核病診治指引第五版

常 見 的 副 作 用 病人最重視的 腸胃不適 搔癢、皮疹 高尿酸、關節痛 醫師最重視的 肝炎 視神經炎 血球下降

高尿酸血症、痛風的處理 鑑別診斷：關節結核、自體免疫關節炎 關節痛兩週內可能緩解 若尿酸在13 mg/dL以下，補充水分、飲食控制 若尿酸在13 mg/dL以上，停PZA、給消炎止痛藥 不建議使用allopurinol PZA 3# qd，不要1# tid

Metabolic Pathway of PZA UA excretion Deamidase Pyrazinuric acid PZA 2-pyrazinoic acid xanthine oxidase ? xanthine oxidase Allopurinol 5-OH-PZA 5-OH-pyrazinoic acid Deamidase

Pharmacokinetics by PZA dosing schedules Dosing regimen 500 mg tid 1500 mg qd 3000 mg qod Systemic clearance 4.11 3.97 4.16 AUC0-168 (mg*h/L) 2189.2 2267.00 2162.94 Cmax (mg/L) 20.2 33.8 67.5 Time > 20 mg/L (%) 9 24 23 Time > 10 mg/L (%) 67 49 35 Time > 5 mg/L (%) 92 74 48 Time for concentration >10 mg/L or >5 mg/L, best explained arthralgia. Pasipanodya JG. AAC 2010;54:2847-54.

如何處理結核病藥物之副作用 服藥前解釋、發生時關心 心理支持 嚴重度？ 嚴重的通常須停下所有藥物 罪魁禍首？ 確定的可以停下單一藥物 服藥前解釋、發生時關心 心理支持 嚴重度？ 嚴重的通常須停下所有藥物 罪魁禍首？ 確定的可以停下單一藥物 處方的改變？ 服藥方式的調整 症狀治療？ 讓病人儘量舒服 追蹤結核病是否惡化？ 持續驗痰、X光