結核病治療藥物之副作用及其處置

抗藥性結核病：解鈴還須繫鈴人 48歲，男，痰塗片陽性，培養確診 開始使用HREZ 服藥一週後腸胃不適、AST/ALT 98/87，停PZA 服藥三週後視力模糊，停EMB 一個月後得知治療前菌株藥敏：INH抗藥 因副作用，持續使用INH + RMP 服藥後約10週持續痰塗片陽，胸部X光惡化  GenoType MTBDRplus：INH、RMP抗藥

提高病人服藥順從性 減少藥物顆數（複方制劑） 減少副作用發生（腸胃不適、肝炎、視力模糊） Lienhardt C, et al. JAMA 2011;305:1415-23. INH 75mg, RIF 150mg, EMB 275 mg, PZA 400 mg

20 x 9 mm L/W

副 作 用 的 處 理

結核病年齡別發生率 年齡 2005 2006 2007 2008 2009 2010 0-4 2.2 3.0 3.3 1.9 2.5 1.6 5-9 2.3 2.0 2.1 10-14 3.5 4.0 3.2 2.6 15-19 22.7 21.7 19.9 17.5 20.2 17.7 20-24 31.0 27.9 26.5 28.4 22.0 21.8 25-29 33.2 26.9 26.4 27.3 23.3 24.4

感謝余明治主任提供

常 見 的 副 作 用 病人最重視的 腸胃不適 搔癢、皮疹 高尿酸、關節痛 醫師最重視的 肝炎 視神經炎 血球下降

Definition Baseline normal: AST/ALT increase >5 ULN if asymptomatic AST/ALT increase >3 ULN if symptomatic Bilirubin increase >3 mg/dL Baseline abnormal: AST/ALT increase >2 baseline Responsible drug: INH, RMP, PZA, FQ

Enzymes and Hepatotoxicity NAT2 Isoniazid Acetylisoniazid Rifampin   Hydrolase Hydrolase CYP 2E1 Hepatotoxic substance Hydrazine Acetylhydrazine Amidase  NAT2 glucuronidation sulphation glutathione conjugation PZA hepatotoxicity Diacetylhydrazine

治療中發生肝炎的危險因素 年紀 營養不良 酗酒 病毒性肝炎 愛滋病 重度結核 代謝不佳 Thorax 1996;51:132. Tuber Lung Dis 1996;77:335. Eur Respir J 1996;9:2026. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:1499. Ann Pharmacother 2004;38:1074. Chest 2005;127:1304. Hepatology 2000;31:201. Chest 2007;131:803. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1871. PLoS ONE 2008;3:e1809. Int J Tuberc Lung Dis 2007;11:78. Am J Gastroenterol 1995;90:1978. Pharmacogenetics 1994;4:125. J Infect 2011; in press.

HBV/HCV VL and Hepatitis Wang JY. J Infection 2011;62:448-55.

肝炎的處理 停止所有可能造成肝炎的藥物 追蹤肝功能 B、C肝炎的病人，考慮檢測病毒量 B肝的病人，可以考慮抗病毒治療 肝功能下降至正常三倍內再開始用藥

治療發生肝炎後重新給藥的流程 Date Drug Dose LFT - + 1 INH 100 mg 2 200 mg 3 ~ 5 - + 1 INH 100 mg 2 200 mg 3 ~ 5 Full dose 6 + RMP 150 mg 7 300 mg 8 ~ 10 11 + PZA 250 mg 12 500 mg 13 結核病診治指引第五版

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視神經炎 通常是因為EMB EMB停掉之後就不會發生 通常是兩側發生 中央盲點最常見 罕見藥物：TBN, linezolid, RFB, INH, clofazimine

15 mg/kg → 1.1% 20 mg/kg → 1.9% Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1318.

視神經炎的處理 停藥後通常可以恢復 用藥前謹慎告知 規則追蹤視力 避免不必要的EMB

不必要的EMB 54歲女性，血液透析中 痰培養：M.tb；藥敏：？ 開始HREZ 若之後藥敏顯示無抗藥，則停掉EMB

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導致血球下降的可能藥物 RMP： 血小板下降 (1%) 白血球下降 (<1%)，溶血性貧血 (<1%) INH (<0.1%)：溶血性貧血，紅血球再生不良 EMB (<0.1%)：血小板下降 Rifabutin：白血球下降(17%)，貧血(6%)，血小板下降(5%)

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Impact of Food Intake on INH Peloquin CA, et al. IJTLD 1999;3:703-10.

Impact of Food Intake on RMP Purohit SD, et al. Tubercle 1987;68:151-2.

腸胃不適的處理方式 心理支持、觀察，兩週內可能自行改善 飯後服藥 每餐服用一種藥 嚴重者應先停藥，症狀解除後再逐一上藥 症狀不嚴重時，可以先停一種藥（PZA > RIF）

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Exfoliative dermatitis (Erythroderma) Maculopapular rash Acne Urticaria Exfoliative dermatitis (Erythroderma) Erythema multiforme Steven-Johnson syndrome Toxic epidermal necrolysis 感謝索任醫師提供

皮膚副作用的處理方式 通常發生在前兩週 如果尚可忍受：抗組織胺 如果無法忍受： 停止所有抗結核藥物 症狀解除後逐一加入抗結核藥物（考慮住院）

由小量至大量逐一加入抗結核藥物 Date Drug Dose - 1 INH 50 mg 2 100 mg 3 Full dose 4 - 1 INH 50 mg 2 100 mg 3 Full dose 4 + RMP 150 mg 5 300 mg 6 7 + EMB 200 mg 8 400 mg 9 10 + PZA 250 mg 11 500 mg 12 結核病診治指引第五版

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Metabolic Pathway of PZA UA excretion Deamidase Pyrazinuric acid PZA 2-pyrazinoic acid xanthine oxidase ? xanthine oxidase Allopurinol 5-OH-PZA 5-OH-pyrazinoic acid Deamidase

Pharmacokinetics by PZA dosing schedules Dosing regimen 500 mg tid 1500 mg qd 3000 mg qod Systemic clearance 4.11 3.97 4.16 AUC0-168 (mg*h/L) 2189.2 2267.00 2162.94 Cmax (mg/L) 20.2 33.8 67.5 Time > 20 mg/L (%) 9 24 23 Time > 10 mg/L (%) 67 49 35 Time > 5 mg/L (%) 92 74 48 Time for concentration >10 mg/L or >5 mg/L, best explained arthralgia. Pasipanodya JG. AAC 2010;54:2847-54.

高尿酸血症、痛風的處理 鑑別診斷：關節結核、自體免疫關節炎 關節痛兩週內可能緩解 若尿酸在13 mg/dL以下，補充水分、飲食控制 若尿酸在13 mg/dL以上，停PZA、給消炎止痛藥 不建議使用allopurinol PZA 3# qd，不要1# tid

需要立即停止所有抗結核藥物的情況 明顯的肝炎 嚴重的視力模糊 嚴重的血球下降 嚴重的皮膚過敏反應 嚴重的腸胃不適

如何處理結核病藥物之副作用 服藥前解釋、發生時關心 心理支持 嚴重度？ 嚴重的通常須停下所有藥物 罪魁禍首？ 確定的可以停下單一藥物 服藥前解釋、發生時關心 心理支持 嚴重度？ 嚴重的通常須停下所有藥物 罪魁禍首？ 確定的可以停下單一藥物 處方的改變？ 服藥方式的調整 症狀治療？ 讓病人儘量舒服 追蹤結核病是否惡化？ 持續驗痰、X光