第八章 核苷酸代谢

核酸的降解 核苷酸的合成 核苷酸库 核苷酸的降解 核酸的合成 核苷酸是核酸的基本结构单位， 它不属于营养必需物质

食物核蛋白 蛋白质 核酸(RNA与DNA) 单核苷酸 磷酸 核苷 戊糖或磷酸戊糖 碱基 核酸的消化 RNA酶 (磷酸二酯酶) 胰核酸酶 胰、肠核苷酸酶 (磷酸单酯酶) 排出，很少利用 磷酸 核苷 (水解或磷酸解) 核苷酶 戊糖或磷酸戊糖 碱基 核酸的消化

核苷酸的生理功用 作为核酸合成的原料----最主要的功能 体内能量的利用形式 参与代谢与生理调节----cAMP, cGMP ATP----主要形式；GTP----蛋白质合成 UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成 参与代谢与生理调节----cAMP, cGMP 组成辅酶----NAD,FAD, CoA 活化中间代谢物---UDPG, CDP-DG, SAM 利用本章知识，评价“珍奥核酸”的功能

第一节 嘌呤核苷酸代谢

一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径 (二)、补救合成途径 利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。 用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的过程. (二)、补救合成途径 利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。

7N Asp N1 C2 C N9 N 甘氨酸 CO2 甘氨当中站, 谷氮坐两边, 左上天冬氨, 头顶CO2 甲炔基 (一碳单位) 甲酰基 3 C 4 5 6 N9 7N 8 Asp 甲炔基 (一碳单位) 甲酰基 (一碳单位) Gln(酰胺基) 甘氨当中站, 谷氮坐两边, 左上天冬氨, 头顶CO2

一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径 合成的原料: CO2,甲酰基,氨基酸等 合成的场所: 肝脏的胞液 合成的过程: 两个阶段, 1. 次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成 2. 腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的合成

一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径的反应过程 ① 5'-磷酸核糖 磷酸核糖焦磷酸 (1) IMP的合成(11步反应，过程只需了解) ATP ① AMP R-5'-P PP-1'-R-5'-P(PRPP) PRPP合成酶 5'-磷酸核糖 磷酸核糖焦磷酸

R-5'-P C N CH O HN HC ATP ① AMP P_ P 10步反应

② ③ PP-1'-R-5'-P H2C-NH2 H2N-1-R-5'-P O=C PRA H2C-NH2 R-5'-P O=C-OH 酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶 PP-1'-R-5'-P Gln ② 酰胺转移酶 H2C-NH2 O=C Glu H2N-1-R-5'-P ATP, Mg2+ PRA 酶3 NH R-5'-P ③ H2C-NH2 O=C-OH 甘氨酰胺核苷酸(GAR) Gly

④ ⑤ H2C-NH2 O=C R-5'-P H2C O=C R-5'-P H2C C R-5'-P HN= CHO NH 转甲酰基酶 NH N5,N10-甲炔基FH4 ④ FH4 转甲酰基酶 甘氨酰胺核苷酸(GAR) 甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR) H2C C NH R-5'-P CHO ⑤ Gln ATP,Mg2+ HN= Glu 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)

⑥ ⑦ H2C C R-5'-P HN= C H2N- HC R-5'-P C O HO R-5'-P C H2N 羧化酶 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM) H2C C NH R-5'-P CHO HN= ⑥ C H2N- HC N R-5'-P CH ATP,Mg2+,K+ AIR合成酶 H2O C O HO 5-氨基咪唑核苷酸 (AIR) R-5'-P C H2N N CH CO2 羧化酶 ⑦ 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

⑧ N H HC H2C HOOC R-5'-P C H2N O R-5'-P C H2N O HO ATP,Mg2+ CH N CH N 合成酶 N H HC H2C HOOC R-5'-P C H2N N CH O Asp R-5'-P C H2N N CH O HO 5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR) 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

⑨ O H2C HC H HOOC C O H2N R-5'-P C H2N HOOC HC R-5'-P CH COOH CH N CH -甲酰胺核苷酸(SAICAR) R-5'-P C H2N N CH O 裂解酶 ⑨ COOH CH HC HOOC 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 延胡索酸

⑩ R-5'-P C H2N O R-5'-P C N O H2N H C O H K+ CH CH N 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) R-5'-P C H2N N CH O R-5'-P C N CH O H2N H C O H 转甲酰酶 K+ ⑩ FH4 N10甲酰FH4

R-5'-P C N O HHN H R-5'-P C N O HN HC CH O HHN H H2O 环水解酶 11 R-5'-P C N CH O HN HC 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) 次黄嘌呤核苷酸(IMP)

(2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成 O HN HC C HC C N N R-5'-P R-5'-P HOOCCH2CHCOOH NH CH CH (2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成 NH HOOCCH2CHCOOH R-5'-P C N CH O HN HC R-5'-P C N CH HC Asp, Mg2+,GTP IMP AMPS 腺苷酸代琥珀酸合成酶

COOH CH HC HOOC R-5'-P C N HC R-5'-P C N HC HOOCCH2CHCOOH 腺苷酸代琥珀酸 裂解酶 延胡索酸 R-5'-P C N CH HC NH2 腺苷酸代琥珀酸 (AMPS) 腺苷酸(AMP)

R-5'-P C N O HN HC R-5'-P C N O HN O NAD+ H2O NADH+H+ IMP XMP IMP脱氢酶 黄嘌呤核苷酸 R-5'-P C N CH O HN HC R-5'-P C N CH O HN O

R-5'-P C N O HN R-5'-P C N O HN H2N O Glu Gln XMP GMP R-5'-P C N CH O HN R-5'-P C N CH O HN H2N O GMP合成酶 Mg2+, ATP Glu Gln

AMP ADP ATP GMP GDP GTP 腺苷酸激酶 腺苷酸激酶 ATP ADP ATP ADP 鸟苷酸激酶 鸟苷酸激酶 ATP

2. 嘌呤核苷酸从头合成的调节 主要通过产物的负反馈调节 调节包括: 2个长反馈和2个短反馈 2个长反馈 ATP GTP R-5-P PRPP 合成酶 酰胺 转移酶 PRA IMP AMPS AMP ADP XMP GMP GDP 2个长反馈

2个短反馈 AMPS AMP ADP ATP IMP XMP GMP GDP GTP

一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (二)、补救合成途径 (一)、从头合成途径 有两条合成途径 (1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸 次黄嘌呤 次黄嘌呤核苷酸 次黄嘌呤-鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 90% 嘌呤碱 HGPRT活性高 PRPP PPi 鸟嘌呤 鸟嘌呤核苷酸 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 腺嘌呤 腺嘌呤核苷酸 （APRT） APRT活性低

一、嘌呤核苷酸的合成代谢 (二)、补救合成途径 有两条合成途径 (1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸 (2) 腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸 核苷磷酸化酶 腺嘌呤+1-磷酸核糖 腺苷+Pi 腺苷激酶 腺苷+ATP 腺苷酸+ADP

生理意义 ●节省: 减少从头合成时能量和原料的消耗 ● 作为某些器官(脑,骨髓和脾)合成核苷酸的途径 遗传疾病 Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征 -----罕见的性染色体X连锁遗传病 HGPRT基因缺陷 嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴 行为, 有自毁容貌. 大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体 和精神发育迟缓, 有咬指咬唇的强迫性自残 疾病生化本质:

(三) 腺苷酸和鸟苷酸的相互转变 GMP AMP XMP IMP AMPS NADPH NH3 NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶

(四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成 在核苷二磷酸水平被还原而成 碱基 H 碱基 H NADPH+H+ 核糖核苷酸还原酶 NDP (四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成 OH O P H 碱基 HO NADPH+H+ 核糖核苷酸还原酶 NDP NADP+ +H2O OH O P H 碱基 HO 在核苷二磷酸水平被还原而成 dNDP

脱氧核苷酸的具体生成过程 NDP dNDP NADP+ NADPH+H+ 核糖核苷酸还原酶,Mg2+ NDP dNDP 氧化型硫氧化 S 还原蛋白 还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2 NADP+ NADPH+H+ 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD)

NDP dNDP ADP dADP GDP dGDP UDP dUDP CDP dCDP TDP dTDP 核糖核苷酸还原酶 NDP dNDP 核糖核苷酸还原酶 ADP dADP 核糖核苷酸还原酶 GDP dGDP 核糖核苷酸还原酶 UDP dUDP 核糖核苷酸还原酶 CDP dCDP TDP dTDP

? dTTP 激酶 dNDP+ATP dNTP+ADP 激酶 dADP+ATP dATP +ADP 激酶 dGDP+ATP dGTP+ADP dUDP+ATP dUTP+ADP 激酶 dCDP+ATP dCTP+ADP 磷酸酶 dNDP dNMP+Pi dTTP ? 下一节讲

(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物 (五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成. 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗

嘌呤核苷酸的抗代谢物 1. 嘌呤类似物: 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤 （6-MP） 8-氮杂鸟嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 OH SH N N H H

N+ —N—CH2—C—O—CH2—CH—COOH N+ —N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOH 嘌呤核苷酸的抗代谢物 2. 氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应 H2N—C—CH2—CH2—CH—COOH O NH2 谷氨酰胺 N+ —N—CH2—C—O—CH2—CH—COOH O NH2 氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸） N+ —N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOH O NH2 6-重氮-5-氧正亮氨酸

嘌呤核苷酸的抗代谢物 3. 叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应 NH2 R O N —CH2—N— —C—N—CH CH2 H2N 3. 叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应 N NH2 H H2N —CH2—N— R —C—N—CH O CH2 COOH R=H，氨喋呤 R=CH3，氨甲喋呤 N C H —CH2—N— —C—N—CH O CH2 COOH H2N OH 5,6,7,8四氢叶酸

嘌呤核苷酸抗代谢物的作用 6MP MTX PRPP PRA GAR FGAR Gln FGAM 6MP A MTX AMP IMP I 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 FGAM PPi PRPP 6MP A MTX AMP PPi PRPP AICAR FAICAR IMP I 6MP GMP G 氮杂丝氨酸 PPi PRPP 嘌呤核苷酸抗代谢物的作用 6MP

核苷酸 核苷酸分解代谢 大致过程 Pi 核苷 Pi 1-磷酸核糖 碱基 5-磷酸核糖 补救途径 分解代谢 PRPP 终末产物经尿排出 核苷酸酶 Pi 核苷 Pi 磷酸化酶 1-磷酸核糖 碱基 1-磷酸核糖 变位酶 5-磷酸核糖 补救途径 分解代谢 PRPP 终末产物经尿排出

嘌呤核苷酸的分解代谢 AMP I 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 X 尿酸 GMP G

一、嘌呤核苷酸的分解代谢 （具体过程，了解） N NH2 R- 5'-P N O HN R- 5'-P 一、嘌呤核苷酸的分解代谢 （具体过程，了解） H2O 脱氨酶 NH3 腺嘌呤核苷酸 次黄嘌呤核苷酸 H2O H2O 核苷酸酶 Pi Pi N NH2 R N OH R H2O 腺嘌呤核苷脱氨酶 NH3

次黄嘌呤核苷 黄嘌呤 尿酸 最终产物 核苷磷酸化酶 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 OH OH Pi 核糖1-磷酸 N N R H O2+H2O _ . _ 2H++O2 . _ N OH H HO N OH H HO O O2+H2O 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 最终产物

鸟嘌呤核苷酸 还原酶 核苷酸酶 次黄嘌呤核苷酸 鸟苷 黄嘌呤 鸟嘌呤 N O HN R- 5'-P 鸟嘌呤核苷酸 N O HN R- 5'-P H2N NADP+ NADPH+H+ 还原酶 NH3 核苷酸酶 H2O 次黄嘌呤核苷酸 N OH R H2N Pi 尿酸 H2O 鸟嘌呤酶 NH3 N OH H HO N OH H H2N 鸟苷 Pi 核苷磷酸化酶 黄嘌呤 鸟嘌呤 核糖1-磷酸

正常人血浆尿酸含量：0.12～0.36mmol/L 男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水 ＞0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 痛风症 ●进食高嘌呤膳食时 ●体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤） 血中尿酸↑ ●肾脏疾病尿酸排泄障碍 临床上用别嘌呤醇治疗

别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制 别嘌呤醇 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 尿酸生成减少 嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸合成↓ 从头合成的酶 N OH H CH C OH N H 别嘌呤醇 PRPP 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 反馈 尿酸生成减少 嘌呤核苷酸 从头合成的酶 嘌呤核苷酸合成↓

第二节 嘧啶核苷酸代谢 一、嘧啶核苷酸的合成代谢

一、嘧啶核苷酸的合成代谢 (一) 从头合成途径 N C 先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸. 1 2 3 4 5 6 Gln (一) 从头合成途径 先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸. NH2 HC H2C HOOC N C 1 2 3 4 5 6 Gln Asp CO2

(一) 嘧啶核苷酸的从头合成 1. 从头合成途径 (1) 尿嘧啶核苷酸的合成----6步反应 ① 氨基甲酰磷酸 Glu 2ATP (一) 嘧啶核苷酸的从头合成 1. 从头合成途径 (1) 尿嘧啶核苷酸的合成----6步反应 Glu 2ATP 2ADP+Pi 氨基甲酰磷酸合成酶II ① 氨基甲酰磷酸 NH2 O=C O P HCO3_+Gln

两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 分布 线粒体(肝) 胞液(各种细胞) 氮源 氨 谷氨酰胺 N-乙酰谷氨酸 无 无 UMP(哺乳动物) 功能 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II (CPS-I) (CPS-II) 分布 线粒体(肝) 胞液(各种细胞) 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无 变构抑制剂 无 UMP(哺乳动物) 功能 尿素合成 嘧啶合成

② ③ ④ + 氨基甲酰磷酸 Asp 氨基甲酰天冬氨酸 乳清酸 二氢乳清酸 C CH2 CH COOH N H O HO 天冬氨酸氨基 甲酰基转移酶 ② Pi HOOC CH2 CH COOH H2N NH2 O=C O P C O H2N + 氨基甲酰磷酸 Asp 氨基甲酰天冬氨酸 H2O ③ 二氢乳清酸酶 C O HN CH COOH N H O C HN CHH CH COOH N H NAD+ NADH+H+ 脱氢酶 ④ 乳清酸 二氢乳清酸

⑤ ⑥ 乳清酸 乳清酸核苷酸(OMP) 尿嘧啶核苷酸 (UMP) C O HN CH COOH N H C O HN CH COOH N PRPP PPi 磷酸核糖转移酶 ⑤ R-5'-P 乳清酸 C O HN CH N R-5'-P 乳清酸核苷酸(OMP) CO2 ⑥ 脱羧酶 尿嘧啶核苷酸 (UMP)

(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成 C O HN CH N R-5'-P 二磷酸 尿苷激酶 尿苷酸激酶 C O N CH NH2 二磷酸 尿苷激酶 Gln, ATP 尿苷酸激酶 CTP合成酶 UDP UTP Glu, ADP+Pi ATP ADP ATP ADP C O N CH NH2 R-5'-P-P-P CTP UMP

(3) 脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成 dUDP C O HN CH N dR-5'-P C O HN C-CH3 CH N dR-5'-P dTMP合成酶 FH2 N5,N10-甲烯FH4 Pi NH3 FH4 FH2还原酶 NADPH+H+ NADP+ dCMP dUMP dTMP 激酶 激酶 dTTP dTMP dTDP ATP ADP ATP ADP

2. 从头合成的调节 ③ ① ③ ② 由合成产物对3个关键酶 的负反馈调节来实现。 酶1：CPS-II 酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶 2. 从头合成的调节 由合成产物对3个关键酶 酶1：CPS-II 的负反馈调节来实现。 酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶 ATP+CO2+Gln 酶3：PRPP合成酶 PRPP 嘌呤核苷酸 氨基甲酰磷酸 Asp ③ 氨甲酰天冬氨酸 ① PRPP ATP+ 5'-磷酸核糖 ③ ② OMP 嘧啶核苷酸 UMP UTP CTP

(二) 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶+PRPP 嘧啶核苷酸+PPi 胸苷激酶,TK 胸腺嘧啶 乳清酸 尿嘧啶 胞嘧啶 与恶性肿瘤 (二) 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶磷酸核糖转移酶 嘧啶+PRPP 嘧啶核苷酸+PPi 胸苷激酶,TK 胸腺嘧啶 乳清酸 尿嘧啶 胞嘧啶 与恶性肿瘤 尿苷激酶 尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP

嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较 嘌啶核苷酸 嘧啶核苷酸 相同点 不同点 1. 合成原料基本相同 相同点 2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏 3. 都有2种合成途径(从头和补救途径) 4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸 1. 在5'-P -R基础上合成嘌呤环 1. 先合成嘧啶环再与 5'-P-R结合 不同点 2. 最先合成的核苷酸是 IMP 2. 先合成UMP 3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成 3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成

总结 核苷酸的从头合成过程总结 5'-P-R CO2+Gln PRPP H2N-CO-P IMP OMP AMP dAMP dGMP GMP UMP dUMP CMP dCMP dCMP dTMP ADP dADP dGDP GDP UDP dUDP CDP dCDP dTDP dUTP ATP dATP dGTP GTP UTP CTP dCTP dTTP 核苷酸的从头合成过程总结

(三) 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶、嘧啶核苷类似物: 5-氟尿嘧啶 阿糖胞苷 环胞苷 O F H N C N HOH2C HOH2C H (三) 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶、嘧啶核苷类似物: HOH2C H OH O C N NH·NCl HOH2C H HO OH O C N NH2 N H O F 5-氟尿嘧啶 阿糖胞苷 环胞苷

氮杂丝氨酸 阿糖胞苷 UMP UTP CTP CDP dCDP MTX dTMP UDP dUDP dUMP 5FU

二、嘧啶核苷酸的分解代谢 磷酸酶 核苷酶 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 嘧啶 胞嘧啶 尿嘧啶 β-丙氨酸 C O N CH NH2 H C O HN NADPH+H+ NADP+ NH3 H2O 胞嘧啶 尿嘧啶 C O H2N CH2 N H HO CO2+NH3 H2O β-丙氨酸 H2N-CH2-CH2-COOH

胸腺嘧啶 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸 二氢胸腺嘧啶 C O HN C-CH3 CH N H C O HN CH-CH3 CH2 N H NADPH+H+ NADP+ 二氢胸腺嘧啶 胸腺嘧啶 H2O C O H2N CH-CH3 CH2 N H HO CO2+NH3 H2O H2N-CH2-CH-COOH CH3 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸

嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是嘧啶环的裂解，最后生成β-氨基酸 嘧啶碱的降解产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。