肿瘤相关性静脉血栓栓塞症 诊断与治疗

定 义 静脉血栓栓塞症 (VTE) 静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE) 同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式 静脉血栓栓塞症 (VTE) 深静脉血栓 (DVT) 肺血栓栓塞 (PE)

病理生理 高凝状态 血管受损 血流瘀滞 Rudolph Virchow 1858年提出VTE形成 三联病理生理理论 Everyone I’m sure is familiar with Virchow’s triad. It was first described by this German pathologist. If we think of risk factors, we should think of them as the embodiment of the triad: hypercoagulability, stasis, and vessel injury. So, essentially, under normal conditions, microthrombi are continually formed and lysed with the venous circulatory system. When any one of the “risk states” exists, potential microthrombi may escape the normal fibrinolytic system and grow and propagate. Pulmonary Emboli occurs when fragments of thrombus break loose and are carried through the right side of the heart into the pulmonary arterial tree. Rudolph Virchow 1858年提出VTE形成 三联病理生理理论

流行病学 肿瘤相关VTE：1865年，法国医师 Armand 首次报道癌症患者合并静脉血栓栓塞 1865年 Armand Trousseau　MD

流行病学 所有VTE中: 20%发生于肿瘤患者 VTE 提示患者可能患隐匿性肿瘤 10%特发性VTE患者2年内发现肿瘤

流行病学 所有肿瘤患者: 15%　发生有症状的VTE 20%　反复发生VTE 25%　发生双侧DVT 50%　尸检发现VTE

流行病学 肿瘤类型与VTE Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285

流行病学 癌症合并VTE死亡率大幅升高 入院后183天内的死亡机率 1.00 DVT/PE 和恶性肿瘤 0.80 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 0.00 0.20 0.40 1.00 0.80 0.60 DVT/PE 和恶性肿瘤 恶性肿瘤 单纯DVT/PE 非恶性肿瘤 Number of Days Probability of Death 癌症合并VTE死亡率大幅升高 Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285

发病机制 Virchow’s理论 高凝状态 血管壁损伤 血液淤滞 肿瘤相关 直接侵蚀 中心静脉置管 抗癌损伤内皮 C因子损伤内皮 肿瘤相关 　直接侵蚀 　中心静脉置管 　抗癌损伤内皮 　C因子损伤内皮 肿瘤相关 　促凝因子 　细胞因子 　促凝反应 肿瘤相关 　卧床 　体弱 　瘤栓 　肿瘤压迫

肿瘤和凝血系统的相互反馈 生长 侵蚀 转移 新生血管 肿瘤细胞 凝血系统 促凝 纤溶－抗纤溶 生长因子 细胞因子 肿瘤细胞与凝血系统互相影响。例如肿瘤细胞产生的促凝因子促进凝血，肿瘤的生长导致血流的淤滞等。同时，凝血系统的激活促进肿瘤细胞生长。所以这些影响是相互的，多方面的。 Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-1911 Paolo P.Lancet 2005;6:401-410 AY.Circulation.2003. 10

临床表现 浅表血栓性静脉炎(SVT) 深静脉血栓形成(DVT) 局部触痛、红斑 坚硬条索 超声检查DVT阴性 疼痛 沉重感 同侧肢体远端水肿

影像学诊断 DVT/SVT PE 静脉超声 CT MRI 静脉造影 胸片 CT血管造影 通气-灌注扫描 肺血管造影

ASCO 指南: 术后VTE 的预防 所有肿瘤患者术后，应考虑预防 患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续30分钟以上应该接受药物预防 预防至少持续至术后7－10天, 伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4周

抗凝禁忌 NCCN ASCO 抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书 NCCN-2010 ASCO-2007 15

肿瘤相关VTE治疗 NCCN-2010 ASCO-2007 NCCN-2010 ASCO-2007 维生素K拮抗剂（VKA） 国际标准化比值(INR)的变化 NCCN-2010 ASCO-2007 16

肿瘤相关VTE治疗 非药物性 药物 间断式气囊静脉压迫(IPC) 普通肝素(UH) 低分子量肝素 (LMWH) 弹力袜 Inferior 腔静脉过滤器 介入治疗 口服抗凝剂

VTE治疗推荐 － 1 确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗 可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射 如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素），直至INR在2~3之间 健康成年人，INR值大约1.0。有静脉血栓的患者的INR值一般应保持在2.0～2.5之间；有心房纤维性颤动的患者的INR值一般应保持在2.0～3.0之间。然而，理想的INR值一定要为每一个病人制定个性化指标。当INR值高于4.0时，提示血液凝固需要很长时间，这可能引起无法控制的出血，甚至死亡。而INR低于2.0不能提供有效的抗凝。

VTE治疗推荐 － 2 DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗 合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗

VTE治疗推荐 － 3 推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）： 近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗 肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗

VTE治疗推荐 － 4 普通肝素 需监测APTT，血小板计数 长期应用肝素可能会导致骨质疏松 低分子肝素 无需常规监测 生物利用度接近90％ 严重出血并发症较少，较安全 维生素 K 拮抗剂 需常规监测INR值 易受许多药物及富含维生素K食物的影响

® 循证依据 无VTE肿瘤患者生存期的延长： MALT的研究设计 302 名无治疗实体恶性肿瘤患者 那屈肝素 (n=148)* 安慰剂 死亡率 Patients with metastasized or locally advanced solid tumors were randomly assigned to receive a 6-week course of subcutaneous nadroparin or placebo. The primary efficacy analysis was based on time from random assignment to death. The primary safety outcome was major bleeding. In the a priori specified subgroup of patients with a life expectancy of 6 months or more at enrollment, the hazard ratio was 0.64 (95% CI, 0.45 to 0.90) with a median survival of 15.4 and 9.4 months, respectively. For patients with a shorter life expectancy, the hazard ratio was 0.88 (95% CI, 0.62 to 1.25） *第1 和 2 周: 每天2次 0.4 mL 如 < 50 kg 0.6 mL 如 50-70 kg 0.8 mL 如 >70 kg 第 3 到 6周: 相同剂量 每天1次 Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5 22

MALT研究中的肿瘤类型 癌症类型 那屈肝素(n=148) 安慰剂(n=154) 结直肠 12% 23% 乳腺 21% 肺 10% 胃或食管 7% 肝，胆囊或肝门部胆管 6% 前列腺 胰腺 5% 其他 26% 30% Breast cancer was more frequent in the Fraxiparine® group, whereas colorectal and cervical cancers were seen more often in the placebo group. A small proportion of patients did not have metastatic disease. The types of locally advanced disease in this group included hepatocellular, oesophageal, and pancreatic cancer. Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5 23

对于平均寿命> 6个月的癌症患者， 低分子肝素组疗效更好 生存 生存中位数 平均寿命 > 6 个月的患者 那屈肝素 15.4 月 HR: 0.64 [0.45-0.90] 安慰剂 9.4 月 p=.010 In the a priori specified subgroup of patients with a life expectancy of six months or above at enrolment, the hazard ratio for mortality was 0.64, with a median survival of 15.4 and 9.4 months in the Fraxiparine® and placebo groups, respectively. In patients with a shorter life expectancy, the hazard ratio of mortality was 0.88 (95% CI: 0.62 to 1.25). 随机化后时间（月） Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5 24

低分子肝素延长生存期 不增加主要出血事件 安慰剂(n=154) 那屈肝素(n=148) p 值 主要出血 1% 3% 0.12 任何出血 7% 0.005 Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5

低分子肝素延长无VTE 晚期胰腺癌患者生存期 生存率 病情进展时间 月 50 40 30 20 10 累积生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 CDDP+GEM+nadroparin1 CDDP+GEM2 p<0.001 月 30 20 10 累积病情进展时间 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 CDDP+GEM+nadroparin1 CDDP+GEM2 p<0.001 Gemcitabine (GEM) and cisplatinum (CDDP) are active drugs in advanced pancreatic cancer. This pilot study was performed between November 1999 and July 2002 to assess the effects of adding Fraxiparine® (0.3 mL od) to the GEM plus CDDP combination in patients with advanced pancreatic cancer. A total of 42 consecutive patients were treated with GEM plus CDDP ± Fraxiparine®. Treatment was continued until progression or for a further 2 cycles after disease stabilisation (median: 6 cycles, [range: 2-9] in the Fraxiparine® group vs. 3 cycles [2-8] in the control group). Overall response rate was 64.7% in the Fraxiparine® group vs. 12% in the control group (p=0.001). Median time to progression was significantly prolonged in the Fraxiparine® group (6.0±0.9 months, 95% CI: 4.1-7.9) compared to the control group (3.0±1.5, 95% CI: 0.1-5.9) (p=0.0001). Median overall survival was 9.0±1.9 months (95% CI: 5.2-12.8) in the Fraxiparine® group vs. 4.0±0.4 months (95%CI: 3.2-4.7) in the placebo group (p=0.0034). One-year survival rate was significantly higher in the Fraxiparine® group (47.7%) than in the control group (13.5%) (p=0.029). Toxicity was similar and acceptable in both groups. 顺铂 + 吉西他滨 + 那屈肝素 0.3 mL od (n=34) 2. 顺铂 + 吉西他滨 (n=33) Icli F et al. Proc Am Soc Clinical Oncol 2003;22:286 26

化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究 研究对象 发生远处转移或局部进展的肿瘤患者 肺癌 乳腺癌 胃肠道肿瘤 (胃、结肠、直肠、胰腺) 卵巢癌 头&颈部肿瘤 ECOG 功能状态 <= 2 (能下床活动患者) 研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者 意大利佩鲁贾大学 2009年《the Lancet》

化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究设计 安慰剂对照、双盲、多中心、基于临床结果的研究 1166 例接受化疗的肿瘤患者 随机化 * 1:2 安慰剂 那屈肝素 3800 IU (0,4ml) OD 从化疗起始日 (第1轮化疗或新疗程) 计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月 4个月时进行疗效分析& 随访1年 * 那屈肝素组每随机入选2名患者，安慰剂组入选1名患者

化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究: 那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 P=NS 事件发生率％ P=0.033 P=0.177 3.5% NNT=22.7:每治疗22.7个肺癌患者可减少1例肺栓塞风险 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4.0%(7/199)，安慰剂组8.8％(7/80)。NNT = 22.7) NNT(有序治疗例数)=22.7:每治疗22.7个肺癌患者可减少1例肺栓塞风险 29

总 结 减少不良事件 提高患者生存质量

肺血栓栓塞(PE)诊断与治疗 I mention here that PE is an elusive diagnosis. More than 25 years often Eugene Robin wrote a landmark article on the diagnosis and management of PE, even today, we still are puzzled over the best approach to this clinical entity. So, lets take a few minutes and go over the goals of this topic.

病理生理 术后2周为VTE高发期 多数无明显临床症状 DVT出现后3-7天为PE高发期 5-10%的症状性PE可在1h内发生休克或死亡，另有50%患者可出现右心功能受损征象 80%患者在PE发生后28天内血栓会完全溶解，另一部分则可能发生肺血管受损或肺动脉高压

病理生理 30-50%肺血管床阻塞才会发生血流动力学改变 在PE发生24~48小时后，可再次因血栓脱落或右心功能失代偿而导致血流动力学不稳 低心输出量和通气血流比失衡可导致低氧血症

临床表现 肺梗塞三联征 咯血 呼吸困难 胸痛 临床中并不常见 仅在不到20%的患者中存在 All the above symptoms are a manifestation of cardiopulmonary stress caused by the cloth in the lung. These produce symptoms perceived by the patient and the signs observed by you! There are three common clinical presentations that you should be aware of: 1. Patient’s with pulmonary infarction may have pleuritic chest pain and can be hard to distinguish between that patient with infection pneumonitis 2. Submassive embolism are the hardest of all. By definition, they have an angiographically defined blockage of flow to an area served by less than two lobar arteries. These patients have acute or unexplained dyspnea with exertion or at rest. So, they can be easily confused with infection, asthma, CHF and the like. 3. Finally, Massive PE, or a clot which obstructs two lobar arteries, so-called “Saddle Embolus”. These patients have acute cor pulmonaly often with syncope. You might think there having an MI or look septic!

临床表现 症状 比例(%) 体征 呼吸困难 80 70 胸痛 52 心动过速 26 咳嗽 20 DVT征 15 咯血 11 发热 7 出汗 27 紫绀 胸痛，胸骨后 12 晕厥 19

诊断评估方法 影像学 实验室检测 胸片 CTPA 肺通气血流灌注 超声心动图 肺动脉造影 磁共振血管成像 MRA 血常规 凝血功能 D-dimer 血气分析 心电图 肌钙蛋白T升高 脑钠肽(BNP)或N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高

胸片 Westermark征 Hampton’s hump征 仅少数患者可观察到这两种征象 扩张的肺动脉伴远端肺纹理稀疏(Westermark征)局部肺血流减少(Westermark征 以胸膜为基底凸面朝向肺门的圆形致密阴影（Hamptom驼峰）肺外周邻近胸膜的楔形磨玻璃样阴影,标志着肺栓塞远端的肺已发生梗死 Westermark征 Hampton’s hump征 仅少数患者可观察到这两种征象

胸片 其他影像学表现 比例 心影增大 27% 肺不张 23% 膈肌抬高 20% 肺动脉主干扩张 19% 胸水 18% 胸膜浸润 17%

心电图 心动过速或非特异性的 ST/T 改变 急性肺心病或右心劳损波形 肺性P波或II导联T波高尖 电轴右偏 右束支传导阻滞 But you got to know it because question writers for the boards love it!

超声心动图 PE患者应行超声心动图明确右心结构和功能变化 右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度降低，右心室和(或)右心房扩大 Diagnosing of early right ventricular strain is important because it is a strong predictor of subsequent death Important to recommend echocardiogram with your admitting internist if a pattern of right heart strain is suggested by EKG. Studies have documented that lives are saved with early fibrinolysis is considered in these patients. 右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度降低，右心室和(或)右心房扩大

血液学检查 WBC Hgb/Hct BNP/NT-proBNP和肌钙蛋白 部分患者WBC可高达20,000×109/L 一般不影响血红蛋白含量 BNP/NT-proBNP和肌钙蛋白 反应患者心衰程度和心肌损伤程度的指标 协助判断PE患者的危险度分层

D-dimer 纤维蛋白降解产物，循环半衰期4-6小时 诊断PE敏感度92%～100%，特异度40%～43% 手术、外伤、急性心梗时也增高 低度可疑患者首选血浆D-二聚体测定，若低于500μg/L可排除APTE 高度可疑APTE无论血浆D-二聚体检测结果如何，均需CT肺动脉造影等重要评价检查

肺通气灌注显像 Tc-99m 标记的溶液或碳微颗粒 正常可基本排除 PE 1个以上的节段性灌注缺损提示可能存在PE，如结合高度可疑临床表现可基本诊断PE 放射暴露量较螺旋CT少

CT肺动脉造影(CTA) 临床确诊PE的最常用方法 The entire lung can be scanned while the patient holds there breath. Advantages: CT most useful benefit is in providing evidence for an alternative diagnosis or excluding it entirely. Disadvantages: The clinical significance for subsegmental PE are not well known, but may be a marker for a larger PE Given that the majority of V/Q studies are non-diagnostic, I prefer the CT as the initial test of choice in place of V/Q scan. 临床确诊PE的最常用方法

CT肺动脉造影 确定血栓栓塞位置和负荷 评价对右心功能的影响

CT肺动脉造影 优点 快速 可确诊 敏感性和特异性较高 可评价右心功能 缺点 射线量大 对比剂肾病 确定段及亚段动脉水平栓塞情况较困难 造影剂肾病(CIN)是排除其他肾脏损害因素后使用造影剂后2～3天发生的急性肾功能损害。

肺动脉造影 诊断金标准 表现为血流截断或充盈缺损 急性PE中有一定风险 右心衰或出血应用较少 DSA来施行。B型和Doppler型超声、CT和MRI也能越来越广泛地用于显示动脉系统，但在可以预见的将来，这些检查不能取代动脉造影。动脉造影需作动脉内插管，是有创性检查。

危险程度分级 肺栓塞 死亡风险 危险度标识 推荐治疗 临床症状 (休克或低血压) 右室功能不全 心肌损伤 高危(>15%) + 溶栓或 取栓术 中危 (3-15%) - 住院治疗 低危 (<1%) 早期出院或 门诊治疗 2008年10月30日,欧洲心脏病协会(ESC)公布了最新急性肺栓塞(PE)的诊断和治疗指南 EHJ guideline 2008

肺栓塞治疗 一般支持治疗 溶栓 抗凝 机械碎栓或介入治疗

溶栓适应征 高危患者 中危患者 休克 一过性休克或呼吸衰竭 右心功能受损 低血压时间超过15分钟 或需要用血管活性药物维持血压 低血压(sBP < 90mmHg短于) 休克指数 > 1 (HR/sBP) 呼吸窘迫 (SaO2 < 95% 或 Borg 指数 > 8) 右心功能受损 超声示右心功能减低或sPAP > 40 mm Hg BNP 或 NT-proBNP 或 肌钙蛋白增高

溶栓禁忌征 相对禁忌征 绝对禁忌征 活动性内出血 近期自发性颅内出血或缺血性卒中 2个月内的缺血性中风 10d内的胃肠道出血 难于控制的重度高血压(收缩压>180mmHg) 血小板计数低于100 ×10^9/L 严重肝肾功能不全 糖尿病出血性视网膜病变 出血性疾病 年龄>75岁

急性肺栓塞溶栓给药策略 重组组织型纤维酶原激活物 (rt-PA) 链激酶 (Streptokinase) 尿激酶 (Urokinase) 先给负荷量4400/kg 10分钟内输入，再维持量4400 U/Kg/h 维持12小时～24小时 快速给药方法：3 000 000 U 超过2小时内输入 链激酶 (Streptokinase) 先给负荷剂量 250000 U 30分钟内输入，再维持量100 000 U/h 维持12小时～24小时； 快速给药方法：1 500 000 U 超过2小时内输入 重组组织型纤维酶原激活物 (rt-PA) 100mg 2小时 快速给药方法：0.6mg/kg 15分钟（最大剂量50mg）

溶栓疗效观察指标 呼吸困难好转 HR减慢，BP升高，脉压增宽 动脉血气分析示PaO2上升，PaCO2回落 心电图提示急性右室扩张表现好转 超声心动图表现 D-dimer水平显著提高 荆志成 等. 中华医学杂志. 2004; 84:1932-1934.

抗凝治疗 对于疑诊PE的患者即需立即启动抗凝治疗 是降低住院期间死亡率的关键措施 临床中绝大多数患者应用低分子量肝素抗凝治疗

周末住院的PE患者预后差于周中住院患者 主要原因为启动抗凝治疗的时间延后 Circulation. 2009;119:962-968

抗凝治疗-华法林 维生素K拮抗剂-华法林的应用问题 需重叠使用皮下/静脉抗凝药 起效慢 不同个体代谢变异大 多种食物和药物相互作用 不同个体需要剂量差异大 多种食物和药物相互作用 需要反复监测INR 治疗窗窄 需要反复监测INR

抗凝治疗-普通肝素 起效快 半衰期短 抗凝作用消失快，适用于高危出血患者 不经肾脏代谢 适用于严重肾功能不全患者 (CrCl < 30ml/min) 孕妇 肝素诱发血小板减少症（HIT）发生率相对高 需要监测aPTT

抗凝治疗-低分子量肝素 分子量 4000-5000 kDa 根据体重给药 严重肾功能不全(CrCl < 30ml/min) 治疗剂量需减量使用 预防剂量无需调整 HIT和骨质疏松发生率较普通肝素低 注意监测肝功能 肝素诱导的血小板减少症(HIT)

腔静脉滤器 − 适应征 抗凝治疗禁忌 抗凝失败 术前准备 拟行肺动脉内膜剥脱术或取栓术患者 抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史 中枢神经系统梗塞，肿瘤，创伤或近期/计划CNS外科手术 严重血小板减少症 抗凝失败 即使充分抗凝治疗，急慢性血栓栓塞性疾病依旧复 即使抗凝治疗骼股静脉血栓仍然进展 肝素引起的血小板减少症 术前准备 拟行肺动脉内膜剥脱术或取栓术患者 J Vasc Interv Radiol. 2006;17:449–59.

急性肺血栓栓塞诊断治疗中国专家共识 中华内科杂志. 2010;49:74-81

小 结 PE为常见肿瘤并发症，易被漏诊而导致患者猝死 诊断主要依赖D-dimer水平和影像学检查 重视使用PE诊断危险评估---根据右心功能而不是血栓面积来评估PE危险度 重视治疗策略规范---高度疑诊或确诊的患者应立即给予抗凝治疗

非住院患者抗凝预防推荐 高危肿瘤非住院患者进行VTE的预防性治疗： 腹部或骨盆手术后患者 有VTE既往史的外科肿瘤患者含下列危险因素 麻醉时间＞2小时 晚期癌症 卧床休息≥4天 患者年龄≥60岁

住院卧床抗凝预防推荐 对于无抗凝禁忌的所有肿瘤住院患者（卧床≥4天），应进行预防性抗凝。预防性抗凝应贯穿整个住院期间 成年肿瘤住院患者在开始血栓预防治疗之前，应确认是否有抗凝禁忌

诊断评估方法 实验室检查 影像学 胸片 CTPA 肺通气血流灌注 磁共振血管成像 MRA 超声心动图 肺动脉造影 血常规 凝血功能 D-dimer 血气分析 脑钠肽(BNP)或N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高 肌钙蛋白T升高 心电图 B型利钠肽（BNP）和N端B型利钠肽原（NT-proBNP）主要由左、右心室肌分泌，在左、右心室压力与容量负荷增高时，血浆BNP/NT-proBNP可快速升高，不仅是左心衰竭的敏感指标，也是肺动脉高压和右室功能不全的敏感指标之一。2008年欧洲心脏病学会（ESC）发布的肺高压诊断治疗指南中将尿酸、BNP/NT-proBNP和cTnT列为判断肺动脉高压（PAH）预后的生化标志物。