国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室
国家级精品课药物化学 第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过 敏和抗溃疡药 (Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)
2、呋喃类 雷尼替丁化学名为N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐 是呋喃类H2受体拮抗剂的代表药，1981年上市，1987年销售超过西咪替丁，居世界畅销药物首位。 治疗胃及十二指肠溃疡，停药后复发率低。
雷尼替丁的性质 竞争性H2受体拮抗剂，强度为西咪替丁的4～10倍，对H1和胆碱受体均无拮抗作用，具有速效和强效的特点。 无抗雄激素作用，对内分泌影响小，无中枢副作用，与其他药物的相互作用也小。 具有顺反异构体，反式体有效。 口服吸收快，1～2h达血药浓度峰值，30％经肝脏代谢为氮氧化物、去甲基物和硫氧化物，至少50％以原形从尿中排出。
雷尼替丁的合成
一、H2受体拮抗剂抗溃疡药物 用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁 雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁 活性与雷尼替丁相仿，生物利用度高达95％
3、噻唑类 硫替丁 硫替丁拮抗H2受体作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用导致壁细胞萎缩和致癌而停用
3、噻唑类 法莫替丁 法莫替丁为噻唑类H2受体拮抗剂的代表药，选择性最高、作用最强的H2受体拮抗剂。 无抗雄激素作用，配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、返流性食管炎及卓-艾氏综合征。 法莫替丁有A、B两种晶型。B型晶的活性和疗效均优于A型晶。
3、噻唑类 乙溴替丁 乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂，可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。 与细胞色素P450的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。 还具抗幽门螺旋杆菌的活性
4、哌啶甲苯类 强效长效药物，兰替丁较雷尼替丁强8倍，作用时间长达24h。 罗沙替丁是哌啶甲苯醚类的代表药，强效、生物利用度90％。 匹法替丁作用快，用量少，不良反应少，复发率低
5、哌啶甲苯醚类 拉呋替丁是一种新的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂，具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用。口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。
6、二芳基环或芳杂环类 唑替丁口服作用长达24h 咪芬替丁和必芬替丁以部分激动剂Nα-脒基组胺为先导化合物
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR） H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR） 1、氢键键合的极性基团 常见有效的氢键键合的极性基团如下： 这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR） 2、药效基团的连接 碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR） 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。
The end