第七章 细胞信号转导异常与疾病 cell signal transduction and disease

信号转导系统的组成： 接受信号的特定受体 受体后信号转导通路 靶蛋白 信号转导系统的作用： 调节细胞增殖、分化代谢、适应、防御和凋亡等 异常：肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多种遗传性疾病有关 引起或促进疾病发生 研究意义： 1、阐明疾病的机制 2、开发设计新药 3、发展新的治疗方法

Cellular signal transduction 第一节 细胞信号转导系统概述 细胞信号转导 Cellular signal transduction 信息分子通过作用于受体及其信号 转导分子而影响细胞生物学功能的过程。 膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导

Transmembrane signal transduction 跨膜信号转导 Transmembrane signal transduction 胞外信息分子与膜受体结 合，将信息传递至胞浆或核内， 调节靶细胞功能的过程。

核受体介导的信号转导 Nuclear receptor-mediated signal transduction 信息分子与核受体结 合启动靶基因转录的过程。

核受体(Nuclear receptor) 位于胞浆或核内的受体，激活后作 为转录因子，在核内调节靶基因的转录 活性，从而诱发细胞特定的应答反应。

细胞信号 1.物理刺激或信号 物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及与环境应激有关的信号，如热刺激、细胞容积和渗透压改变等。 2.化学信号又被称为配体(1igand)，它们包括：①体液因子 如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质如前列腺素等；②气味分子；③细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；④进入体内的药物、包括细菌毒素在内的毒物等。

   一、受体介导的信号转导通路 （一）膜受体介导的信号转导通路 1、以GPCR介导的信号转导通路为例 G蛋白 (G protein) Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白

GDP G   G蛋白活性的调节 受体 G GDP G GTP   G GTP 效应蛋白     效应蛋白

Gs Gi 腺苷酸环化酶 腺苷酸环化酶信号转导通路 PKA α2受体 M受体 受体 + - 靶基因 转录 靶蛋白 磷酸化 磷酸化 CREB cAMP 靶基因 转录 PKA 靶蛋白 磷酸化 磷酸化 CREB CRE

通过Gq蛋白，激活PLCβ α1受体 Ang II受体 Gq PLCβ 靶基因 转录 靶蛋白 磷酸化 PKC Ca2＋释放 IP3 PIP2 DAG Ca2＋释放 靶基因 转录 靶蛋白 磷酸化 PKC

4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路 7.离子通道途径

2、受体酪氨酸蛋白激酶通路 受体TPK Ras Sos P Raf 生长因子 受体TPK Grb2 Sos Ras GDP GTP P Raf MEK 靶基因 转录 (extracellular signal regulated kinase，ERK) ERK 靶蛋白 磷酸化 Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway

3、与PTK连接的受体 GH GH receptor JAK STAT P STAT Target gene Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway

4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 5、肿瘤坏死因子（TNF）受体家族 6、离子通道型受体

TGF-β途径 （TGF-β）2 细胞膜 Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅰ -P 胞浆 -P P15、P21 -P 核膜 GS Smad2 SARA （—） Smad2 -P Smad4 胞浆 Smad2 -P Smad4 P300 Fast2 P300 P15、P21 Smad4 Smad2 -P 核膜 Fast2

（二）核受体介导的信号转导通路 (Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway) 类固醇激素受体家族 甲状腺素受体家族

Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene HSP R Cortisol R HSP R Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway

二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式 可逆性的磷酸化调节 调节靶蛋白的基因表达 信号转导系统的网络概念 “交叉对话”

第二节 信号转导异常发生的环节和机制

一、细胞外信号发放异常 （一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 （二）病理性或损伤性刺激 1、病原体及其产物的刺激 2、导致细胞损伤的理化刺激

 脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。  高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。

二、受体或受体后信号转导异常 （一）受体异常 受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能 变化，使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。

受体下调 (down regulation): 受体数量减少 受体减敏(desensitization ) : 靶细胞对配体刺激的反应性减弱 功能丧失性改变 (loss-of-function alterations) 受体下调 (down regulation): 受体数量减少 受体减敏(desensitization ) : 靶细胞对配体刺激的反应性减弱

功能增强性改变 (gain-of-function alterations) 受体上调(up regulation): 受体数量增加 受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活 或对正常配体反应性增强

1. 遗传性受体病 (Genetic disorders of receptor)

雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 原因和机制： AR减少和失活性突变 AIS可分为： ◇男性假两性畸形 ◇特发性无精症和少精症 ◇延髓脊髓性肌萎缩

家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolaemia, FH) 因编码LDL受体的基因突变，使 细胞表面LDL受体减少或缺失，引起 脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。

(1) LDL受体的代谢 (metabolism of LDL receptor) 核 粗面内质网 高尔基体 囊泡 溶酶体 核内体

(2) LDL受体突变的类型及分子机制 (classes of functional LDL-receptor defects) Golgi Endoplasmic reticulum LDL II III I IV V Endosome Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class I X II X III X IV X V X Classification of LDL receptor mutation

(3)表现(manifestations) 常染色体显性遗传 LDL受体减少 血浆LDL水平升高 早发动脉粥样硬化

因遗传性ADH 受体(V2型) 及受体后信号转导异常引起。 家族性肾性尿崩症 (familial nephrogenic diabetes insipidus) 因遗传性ADH 受体(V2型) 及受体后信号转导异常引起。

(1) ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH) V2R ADH Gs AC cAMP ATP PKA H2O

编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常 (2)发病机制 (mechanism) 编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常 (3)表现 (manifestations) 性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低

激素抵抗综合征 (hormone resistance syndrome) 激素合成与分泌正常，因 靶细胞对激素反应性减低或丧 失而引起的疾病。

(thyroid hormone resistance syndrome) 甲状腺素抵抗综合征 (thyroid hormone resistance syndrome)

(1)机制(mechanism) 编码甲状腺素受体β亚型的基因 突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。 Gene TRE Cytoplasm T3 mRNA Mechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor

(2)表现 (manifestations) 甲状腺肿大、发育不良、智力低下等，血中T3和T4水平升高。

因体内产生抗受体的 自身抗体而引起的疾病。 2. 自体免疫性受体病 (Autoimmune receptor disease) 因体内产生抗受体的 自身抗体而引起的疾病。

因存在抗n-Ach受体的抗 体而引起的自身免疫性疾病。 重症肌无力 (myasthenia gravis) 因存在抗n-Ach受体的抗 体而引起的自身免疫性疾病。

(1) 机制 (mechanism) 抗 n-Ach受体抗体 Ach受体 运动神经末梢 Ach 肌纤维收缩 Na+内流

(2)表现(manifestations) 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。

自身免疫性甲状腺病 (autoimmune thyroid diseases) 因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。

自身免疫性甲状腺病 刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病 自身免疫性甲状腺病

(1) 信号转导(signal transduction) TSH受体 TSH Gs Gq AC PLC cAMP DAG和IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 (1) 信号转导(signal transduction)

表现 (manifestations) 弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease) 刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性>男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼

桥本病 (Hashimoto’s thyroditis) 阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿 黏液性水肿(myxedema)

3. 继发性受体异常

（二）受体后信号转导通路成分异常

霍乱 (Cholera) (1) 机制 (mechanism) 肠 腔 Cl- H2O Na+ cAMP ↑ ↑ ↑ CT Gs AC

(2)表现 (manifestations) 剧烈腹泻，脱水，休克

(Acromegaly and gigantism) 肢端肥大症和巨人症 (Acromegaly and gigantism)

生长激素(GH)分泌的调节 Gsα (regulation of growth hormone secretion) GH释放激素 受体 Gsα (+) cAMP GH分泌 (-) 生长抑素 Gi

机制 (mechanism) 30％～40％垂体腺瘤 编码Gs α的基因(GNAS1)突变 GTP酶抑制，Gs α 持续激活 AC活性↑， cAMP↑ GH分泌↑

表现 (manifestations) 肢端肥大 身材高大

第三节多个环节细胞信 号转导障碍与疾病 (Disorders of multiple signal molecules during diseases)

一、胰岛素抵抗性糖尿病

(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) 非胰岛素依赖型糖尿病 (Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) 糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。

I型糖尿病 由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。 II型糖尿病 由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细 胞对胰岛素反应性降低。

胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K 结合→启动下游信号转导 胰岛素作用信号转导 (signal transduction of insulin) I P IRS 胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K 结合→启动下游信号转导 PI3K Ras Grb2

Insulin pathway

(1)胰岛素受体异常 机制 (mechanism) 受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低 (insulin receptor disorder) 受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低

(disorders of postreceptor signaltransduction) (2)受体后信号转导异常 (disorders of postreceptor signaltransduction) IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变

肿瘤 (Tumour) 表达生长因子样物质 表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类 表达信息传递分子类 表达核内蛋白类

抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失

高血压左心肌肥厚 促增殖信号增多： 牵张刺激 激素信号：NE、AngII、ET-1 局部体液因子：TGF，FGF 参与的信号途径： 细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K通路

Ca2+↑ Ca2+ 胞膜 PI 离子通道 Gq G DAG IP3 细胞内 Ca2+库 PKC 基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生 CA, AngⅡ等 Ca2+ GPCR R R 胞膜 PI 离子通道 Gq G PLC DAG IP3 细胞内 Ca2+库 Ca2+↑ PKC 基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生 Biologic responses

炎症 炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图

单核巨噬细胞 LBP LPS MD-2 NFΚB IKK IL-1 MAPKK TAK MAPK TNF CREB AP-1 TLR4 CD14 TLR4 MyD88 IRAK TOLLIP TRAF6 MAPKK TAK p IKK MAPK IΚB TNF IL-1 单核巨噬细胞 MD-2 NFΚB CREB AP-1 LBP LPS

其他疾病

信号转导治疗 (Signal transduction therapy) 以信号转导蛋白为 靶分子对疾病进行防治。

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