抗癫痫药物增加癫痫发作及对策 中山大学附属第一医院神经科 戴启麟

一、前言 癫痫作为临床常见的慢性发作性疾病，其发作特点为无规律性、不可预测性。迄今为止，癫痫的主要治疗手段仍然是药物治疗为主。 在抗癫痫药（AEDs）使用后不久，即发现有些病人在用药后癫痫发作频率反而增加，但对此现象一直未引起应有的重视，而通常认为是治疗无效。 自上世纪60年代开始对此现象已有一些报道，如PHT中毒而导致发作频繁，以后逐渐发现CBZ、新的抗癫痫药，特别是作用于GABA能的抗癫痫药，如氨己烯酸（Vigabatrin,VGB）等也有类似现象。

一、前言 近年来由于药物定量技术的发展，证实AEDs确实可以使癫痫发作增加甚至出现新的发作类型。 目前尚无确切的发生率及详细的数据，但有超过150篇英文文献报道。涉及所有的抗癫痫药物及所有的癫痫综合症。此现象在儿童患者中较普遍。在我们的临床工作也间有发现，其因果关系均未引起重视。

二、表现及分类 抗癫痫药物引起癫痫发作增加的主要表现为： 1、用药后出现新的发作类型，如用卡马西平、喜保宁后出现肌阵挛性发作 2、用药后原有癫痫类型的发作频率和严重程度加重，但要排除其他的原因，如停药、发热等。 3 、在减药或停药后发作减轻或消失，再重新用药则发作加重 4、用药后出现癫痫持续状态，如GABA能药物诱发非惊厥性癫痫持续状态

二、表现及分类 抗癫痫药物引起癫痫发作增加分可为A、B两型 A型：加量后发作频率明显增加。 （1）典型的例子是PHT、也有VGB的报道，多药治疗会出现。 （2）难于预测，但是可以无其它的中毒症状，减量后可缓解。 多数抗癫痫药物大剂量使用时可出现，甚至在非癫痫患者也出现。

二、表现及分类 B型：某种药物引发或加重某种发作类型（选择性恶化发作） （1）通常累及全面发作类型（失神发作、失张力发作、强直、肌阵挛发作） （2）易预测，特发性全面性癫痫更常见 （3）窄谱抗癫痫药物更易出现（CBZ、VGB、TGB），而VPA少见

三、引起发作增加的药物 （1）巴比妥类：可诱发失神发作恶化并可能导致失神持续状态，引起肌阵挛发作及使肌强直发作增加 （2）苯妥英钠：可使失神发作、肌阵孪发作增加，也使复杂部分性发作、LGS的发作增加 （3）卡马西平、奥卡西平：是目前用药后引起癫痫发作频率增加报道最多的，其可引起儿童良性中央灶癫痫、失神发作、失张力发作、肌强直发作、跌到发作、进行性肌阵挛发作增加，并能引起非癫痫性肌阵挛发作

三、引起发作增加的药物 （4）乙琥胺：可使原发性全身性癫痫发作增加，并能诱发全身强直阵挛发作 （5）安定类：可使强直发作增加 （6）丙戊酸钠：有关这方面的报道最少，但丙戊酸钠与氯硝安定合用可引起失神发作持续状态 （7）氨己烯酸（Vigabatrin）：其引起发作增加的报道仅次于卡马西平，可引起失神发作、肌阵挛发作增加，隐原性或继发性部分性癫痫患儿加用氨己烯酸后出现新的发作类型

三、引起发作增加的药物 （8）加巴喷丁（Gabapentin）：使肌阵挛发作增加肌阵挛发作， （9）拉莫三嗪（Lamotrigine）：使婴儿严重肌阵挛发作增加，且不适用于严重肌阵挛性患者，尤其是与丙戊酸钠合用可加重肌阵挛发作 （10）GABA能类药物可使失神发作增加 总的表现是使失神发作、肌阵挛发作增加

三、引起发作增加的药物 各药物之间的不同之处： 许多报道认为PHT引起自相矛盾中毒及CBZ出现选择性发作恶化，这与它们在临床的广泛应用有关 除了丙戊酸钠性脑病外，VPA较少有这方面的报道，其是否与其广谱的抗癫痫作用有关？

三、引起发作增加的药物 在新的抗癫痫药中，GABA能的药物（VGB，TGB）较常报道，这是否与它的窄谱的抗癫痫作用有关，或是与其作用机制有关？ LTG引起严重的肌阵挛癫痫加重是肯定的，但并不出现在其它的肌阵挛癫痫 对于TPM、LVT、ZNS、OCBZ目前尚无足够的资料证明可以引起发作恶化

四、抗癫痫药物引起发作增加的原因 （1）抗癫痫药的矛盾反应（抗癫痫药物的反常作用）： 在常规药物剂量时，其血药浓度并未超过有效浓度的矛盾反应。即在治疗剂量下出现新的发作形式。其可以是发作频率的增加，也可以是出现新的发作类型。

四、抗癫痫药物引起发作增加的原因 A、 CBZ最多见。易在同时具有多种发作形式或伴有肌阵挛或失张力发作的儿童发生。前者常与其他抑制CBZ环氧化物分解的抗癫痫药物联合治疗，使血中环氧化物浓度增高有关；而后者可能因CBZ激发或非持续全部性棘-慢波放电。 B、约2.3%～5.8%的LGS患儿口服或静脉使用苯二氮卓类药物促发严重或微小型强直性发作，其机理不明。

四、抗癫痫药物引起发作增加的原因 C、LGS加用氨己烯酸后有可能使发作增加或出现新的不典型失神、强直性发作等。 D、还有报告GBP单药治疗小儿部分性发作或全身性癫痫，出现肌阵挛发作。

四、抗癫痫药物引起发作增加的原因 （2）抗癫痫药物中毒：也可能是药物中毒的表现，甚至可能是唯一的表现。 A、最多为PHT过量，在儿童中应注意，使原发作次数明显增加。停药后消失。 B、用CBZ很少导致癫痫发作加重，但与其它能抑制CBZ环氧代谢物降解的抗癫痫药物，如与VPA联用时，因致环氧化物血浓度增高引起癫痫发作增加， C、有报道VPA过量致肌阵挛发作；LTG过量致LGS持续状态。

四、抗癫痫药物引起发作增加的原因 （3）抗癫痫药性脑病： 是抗癫痫药神经系统慢性不良反应的一种表现，严格地说是在非中毒情况下出现脑功能损害和癫痫发作加重。减药或停药后症状很快减轻或消失，预后良好。多种抗癫痫药均可诱发脑病，已报道的有VPA（1/800可出现脑病，尤其在2岁以下的儿童使用时应注意，常伴有肝功能异常或肝衰竭，同时原发作加重。大多在服药后一周发生，2岁以下小儿最多见，尚无10岁以上发生者）、CBZ、PHT、VGB、PRM（扑米酮）等。

四、抗癫痫药物引起发作增加的原因 （4）用药不当： 目前使用的抗癫痫药大多是对癫痫的某一发作类型或癫痫综合征有效或疗效最好，而对另一些发作则疗效差，甚至引起发作加重。在治疗中不论何种类型的发作均使用同一种抗癫痫药，甚至是盲目地多药合用或中西药合用，就会导致发作恶化。报告最多的是CBZ，CBZ对失神、不典型失神、肌阵挛和失张力发作不仅大多无效，治疗剂量下也可使其发作加重，同时伴有脑电图全脑性棘-慢波发放；PB能致失神发作；LTG可致严重肌阵挛发作加重。

四、抗癫痫药物引起发作增加的原因 （5）诊断有误： 诊断有误就会导致不能根据发作类型来正确选择用药，引起用药不当，最后导致发作加重。如将失神发作自动症误认为复杂部分性发作；失神发作肌阵挛误认为肌阵挛性癫痫；将脑电图的不对称误认为是部分性发作；多种发作形式的癫痫：LGS。 （6）多药治疗： 不适当的多药治疗也是导致发作加重的原因之一。

五五、抗癫痫药物引起发作增加的危险因素 （1）青少年、儿童；尤其是儿童； （2）有精神障碍； （3）多药治疗；用药不规则； （4）不适当用药; （5）脑电图有有明显的痫性发作； （6）用药前癫痫发作频率高; 全面性发作或难治性癫痫 （7）肌阵挛发作；有文献报道，肌阵挛性发作用抗癫痫药物后，癫痫发作增加的可能性大于其他类型的癫痫发作。 （8）使用窄谱抗癫痫药

六、抗癫痫药物引起发作增加 的诊断 （1） 发作恶化的因-果关系（锁时关系）； A、与药物使用的特殊方式相关：血药浓度上升而发作增加； B、特定的药物加重特殊发作类型（CBZ加重肌阵挛）； C、时效关系，即药物摄入或剂量的改变。发作增加与药物剂量有关； D、停药消失，重用药复发；

六、抗癫痫药物引起发作增加的诊断 （2）新的发作类型出现； （3）药物浓度正常，无明显毒副作用而发作增加； （4）脑电图加重；

七、抗癫痫药物增加发作增加的机制 目前对此现象的机制并不完全清楚，机制也较复杂。有以下可能性： 1、抑制环路的阻断，PHT中毒时可阻滞抑制性中间神经元，，使兴奋性中间神经元脱抑制，导致发作增加。 2、儿茶酚氨能的影响 3、镇静介导的间接影响，安定类药物可以使意识水平下降，产生镇静思睡，脑电图放电，增加癫痫发作的易感性。

七、抗癫痫药物增加发作增加的机制 4、作用于丘脑皮质的环路，作用部位的选择，卡马西平-环氧化酶作用中间产物-发作增加。 5、脑外作用，卡马西平、奥卡西平可以引起低钠血症，低钠改变细胞的兴奋性而引起发作；丙戊酸可以引起高氨血症诱发脑病，也可以抑制卡马西平-10，11-环化产物的代谢，使卡马西平浓度明显增高，癫痫发作次数增加。

七、抗癫痫药物增加发作的机制 6、抗癫痫药矛盾反应方面，以GABA的研究为基础提出一假说。即GABA非特异性的增加，当GABA受体或二者同时被激活，就出现一个脑区的GABA活性增强，而另一脑区的GABA能活性受抑制，导致癫痫样发放的易化，甚至临床发作。在抗癫痫药导致发作增加的同时，常有脑电图的恶化，出现广泛同步性棘慢复合波爆发。

七、抗癫痫药物增加发作的机制 在用PHT出现的发作恶化大多与多种联合用药有关 在高剂量下CBZ和GABA能药物（TGB）可以使发作加重 不可预测性：在没有中毒征象下出现发作恶化，而这种中毒随着剂量的减少而减轻 在大剂量下，许多抗癫痫药物可引起发作，甚至在非癫痫的病人，也可出现。

八、抗癫痫药增加发作的防治 国内目前对抗癫痫药引起癫痫发作增加未有足够的重视。对此的对策应包括以下的方面： 1、意识到抗癫痫药可以使任何发作类型加重 2、对各种发作类型和综合症作出正确的诊断，根据发作类型正确选择用药

八、抗癫痫药增加发作的防治 3、在伴有失神或肌阵挛发作的综合症者避免使用CBZ、PHT、和GABA能类药物，如果发作类型一时难于确定，可试用很少出现发作频率增加，而且对各种发作类型均有效的丙戊酸。 4、避免无原则使用多种抗癫痫药，联合用药应少于3种 5、在用药过程中一旦出现发作增加，应注意： （1）检查诊断、选药是否正确 （2）是否有耐药、过量、中毒现象 （3）消除加重的因素，减少或停用可以加重发作的药物。

总结 抗癫痫药物引起癫痫发作增加明显是一个常见的临床难题 窄谱抗癫痫药物容易出现 正确的诊断对于药物的选择和预后是非常重要的 广谱的抗癫痫药物很少引起发作增加或使病情恶化

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