静脉血栓栓塞症的防治 哈尔滨医科大学附属第一医院 血管外科 刘冰

深静脉血栓形成—肺栓塞 （需要整体理解概念） 静脉血栓栓塞症 (Venous thromboembolism, VTE) 深静脉血栓形成 (Deep venous thrombosis, DVT) 肺血栓栓塞症 (Pulmonary thromboembolism, PTE) VTE=DVT+PTE DVT与PTE：同一疾病在不同阶段、不同部位的表现 肺栓塞和深静脉血栓形成统称为静脉血栓栓塞症。

VTE： 深静脉血栓形成 (DVT)和肺栓塞 (PTE) 血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命之虞。 肺栓塞 迁移 栓子 深静脉血栓形成和肺栓塞之间密切相关： 90％的肺栓塞是因深静脉血栓形成导致。 82%急性肺栓塞的患者同时伴有DVT。 超过50％的症状性近端DVT患者中，存在无症状的PE。 一旦血凝块在腿部形成，它可以沿着静脉延展。 DVT可以发展成为慢性，导致静脉瓣受损而出现腿肿、疼痛和静脉高压（称之为：血栓后综合征（PTS）） 当血凝块部分脱落，随着血液循环到达肺部，堵住肺部的血管，就会造成肺栓塞。 如果肺部阻塞面积不足50％，则症状局限在气短或无症状。 大的栓子可能导致肺部大面积阻塞，可能导致猝死。 Pulmonary embolism (PE) and deep vein thrombosis (DVT) are referred to collectively as venous thromboembolism (VTE) There is a very strong association between pulmonary embolism (PE) and deep vein thrombosis (DVT):1 90% of pulmonary emboli are the results of DVT2 82% of patients with acute PE had detectable DVT at the time PE was diagnosed1 Silent PE occurs in more than 50% of patients with symptomatic proximal DVT1 As the venous clot in the leg grows, it extends along the vein DVT can develop into a chronic condition in which damage to the valves in the veins results in swelling of the leg, pain and venous hypertension (known as post-thrombotic syndrome – PTS) PE occurs when parts of the clot detach, travelling in the blood to block vessels in the lungs If less than 50% of the pulmonary circulation is blocked, symptoms are generally limited to shortness of breath or are absent altogether However, very large emboli can cause massive blockage of the pulmonary circulation, which may be fatal Girard P, Musset D, Parent F, Maitre S, Phlippoteau C, Simmonneau G. High prevalence of detectable deep venous thrombosis in patients with acute pulmonary embolism.Chest1999;116:903-908. Anderson FA, Jr, Audet A-M. Preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Available from: http://www.outcomes-umassmed.org/dvt/best_practice/ 血栓 Girardet al., Chest 1999 3

VTE—值得重视的问题 VTE是临床多发病，国内“高发而少见” DVT脱落是肺栓塞(PTE)的主要原因 PTE导致严重呼吸、循环障碍 严重时，病死率可达25%-30% 因此，VTE是个值得注意的问题。

VTE 经常得不到及时诊断 致死性PE DVT 所有致死性PE病例在死亡 约80% DVT病例无临床表现 前得到诊断的不足一半 1.Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826. 2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069. 3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.

国内情况 我国尚缺乏大样本的慢性心血管疾病患者VTE 发生率的流行病学资料 我国尚缺乏预防治疗VTE的前瞻性的临床研究 资料

VTE — 国内骨科大手术人群同样高发 在骨科领域，在关节置换术后有很高的DVT发生率。 中华骨科杂志1999.3.第19卷第3期

国内骨科 协和医院邱贵兴院士 (低分子肝素预防ＤＶＴ) 未预防组 预防组 DVT 30.8% 16/52 11.8% 8/68 　(低分子肝素预防ＤＶＴ) 未预防组 　　　预防组 DVT 30.8% 16/52 11.8% 8/68 p<0.05

DVT的流行病学资料 美国数据： 急性DVT： 48万/年 肺栓塞：21万/年 死亡：15万/年 中国没有确切的流行病学数据

DVT所带来的严重后果 肺栓塞 肺动脉高压 静脉瓣的不可逆损伤 静脉反流 血栓后综合征（PTS） VTE复发

病理生理 （19世纪德国病理学家VIRCHOW提出血栓形成 三大原因） 静脉血栓形成发病机制 病理生理 （19世纪德国病理学家VIRCHOW提出血栓形成 三大原因） VIRCHOW 三角 血流 异常 血管壁 血液成分

DVT常见原因 与 VIRCHOW 三角有关的临床因素 静脉瘀血 血管壁 血液成分异常 卧床 创伤 手术后阶段 手术后 烧伤 妊娠期 产后 下肢手术 口服避孕药 妊娠期 肥胖 败血症 癌症 静脉曲张 肾病综合症 血栓形成后 创伤、烧伤 感染 高凝状态 遗传性凝血蛋白质缺陷 糖尿病 血液疾病

警惕VTE的早期表现 下肢不对称性肿胀 不明原因呼吸困难、低氧，患者能平卧 不明原因胸痛、咯血 不明原因低血压/休克或心脏骤停 不明原因心悸、心动过速 不明原因晕厥 上述表现与原基础心、肺等疾病不相称 上述表现发生在术后较长时间制动后下地活动后发生

诊断辅助手段 多普勒彩超：无创，首选 静脉造影：“金标准” CTV： 对股静脉以上的血栓，敏感性98-100%，特异性94-100% 对于小腿血栓的诊断率仍较低 MRV：尚未广泛应用 核素：99m Tc-apcitide ，敏感性59-81%，特异性65-77% D-Dimer：ELISA法的敏感性可以达到96.8%，特异性仅35.2% 其它可以引起D-Dimer升高的原因：DIC，恶性肿瘤，术后， 惊厥，感染，外伤等 阴性结果作为排除诊断的依据比较可靠 和检测方法也有一定关系，

低危病人 高危病人 D-二聚体检测 静脉超声检查 (+) (-) (-) (+) 诊断DVT D-二聚体检测 排除DVT 静脉超声检查 静脉造影 诊断DVT 排除DVT (-) (+) 排除DVT 诊断DVT

首次症状性DVT后复发风险 30 年 累积发生率(%) 1 2 3 4 5 6 7 8 25 20 15 10 5 累积发生率(%) 1 2 3 4 5 6 7 8 年 在一所意大利大学血栓门诊进行的前瞻性的队列研究，纳入355例1986年1月－1991年12月发生首次症状性DVT的患者 Prandoni et al. Ann Intern Med. 1996;125:1-7.

不同诱因导致的首发VTE后 复发VTE风险 非外科因素：骨折、内科疾病、制动、旅行或服用激素 Lancet. 2003;362:523-526.

复发性VTE的危害 与急性VTE相比: 会导致更高的PTS发生率 约4%-9%的复发性PE是致死性 容易导致慢性肺动脉高压 PTS加重 更大的经济负担 Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematologica. 1997;82:423-428. Postthrombotic syndrome: incidence, prevention, and management. Semin Vasc Med. 2001;1:71-80. Postthrombotic syndrome. Semin Thromb Hemost. 2006;32:744-751. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA. 1998;279:458-462. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Ann Intern Med. 2007;147:766-774. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.

VTE复发的高危因素 进展期肿瘤 制动的慢性疾病患者 原发性或特发性VTE 近端静脉残存血栓 抗磷脂综合征 易栓症家族史 具有血栓形成倾向的患者（如蛋白c，蛋白s，因子V Leiden和凝血酶原20210A突变，凝血因子VⅢ水平上升，同型半胱氨酸水平升高和出现，抗磷脂抗体阳性等） 肥胖（BMI>30） 血浆D-dimer持续阳性 腔静脉滤器置入者 Arch Intern Med. 2000;160:761-768. Blood. 2002;100: 3484-3488 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:298-310. Arch Intern Med. 2006;166:729-736. Thromb Haemost. 2001;86:452-463. Ann Intern Med. 2008;149:481-490.

DVT治疗的手段 抗凝：DVT的一线治疗方案 手术取栓 导管溶栓 下腔静脉滤器

动 脉 血 栓 形 成 动 脉 高流速、高度依赖血小板 预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板为主，抗凝治疗为辅 T M PGI2 动脉血栓形成是在高流速、高切应力状态下，高度依赖血小板表面受体参与的过程，因此，预防和治疗动脉系统血栓应以抗血小板为主。 预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板为主，抗凝治疗为辅

静脉系统血栓形成 静脉 低流速 对血小板依赖程度很低 预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主 T M PGI2 低流速 对血小板依赖程度很低 静脉 T M PGI2 而静脉系统的血栓形成是在低流速、低切应力状态下对血小板依赖程度低情况下发生的，应以抗凝治疗为主。 预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主

抗凝治疗的目的 早期及时的抗凝治疗 －防止肺栓塞的发生 －防止血栓扩展到大静脉 后续持续的抗凝治疗 －防止复发 －预防慢性并发症

VTE：疾病发展阶段和抗凝治疗 疾病发展阶段 急性 中期 长期 传统抗凝药物治疗的类别和强度 肝素，低分子量肝素或磺达肝素 初始，注射治疗 剂量的抗凝药物 至少 5 天 VKA INR 2.0–3.0 美国胸科医师协会（ACCP）第八版抗栓和溶栓指南：对于由一过性 继发因素导致的DVT，治疗疗程推荐为3个月。指南同时建议，在用 低分子肝素、肝素或磺达肝素治疗的第一天即合并使用维生素K拮抗 剂，至少使用5天，当INR大于或等于2持续24小时时，可以停掉注 射的抗凝药物。 早期持续治疗/二级预防 VKA INR 2.0–3.0 或1.5–1.9 >3 月/年/不确定* 长期持续治疗/二级预防 至少 3个月 *需要重新阶段性地对患者进行获益－风险评估 INR, international normalized ratio; LMWH, low molecular weight heparin; UFH, unfractionated heparin; VKA vitamin K antagonist Kearon C, et al. Chest 2008;133;454–545; ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2nd Edition 2009; Chapter 37 Schellong S, Bounameaux H, Büller HR pp 1348–1349 24

治疗疗程和再发风险 指南规定，急性VTE患者应接受至少3个月的抗凝治疗（VKA）。更短疗程的抗凝治疗是不充分的。1,2 在治疗结束时，医生应判断患者是停止抗凝治疗还是属于治疗疗程不确定的患者。1 无论疗程如何，肺栓塞患者在停用抗凝治疗后，有相当大的复发风险。 3 应注意鉴别存在VTE复发高风险的患者，因为他们可能需要持续的口服抗凝药物治疗，且疗程是不确定的。3 1. Agnelli G J Thromb Thrombolysis (2008) 25:37–442. 2. Schulman S et al (1995) N Engl J Med 332:1661–1665 3. Agnelli G et al (2003) Ann Intern Med 139:19–25

治疗疗程和再发风险 一项对于DVT的长期研究表明，在非暂时性危险因素导致的DVT患者中，VTE的复发率2年为17.5％，5年为24.6％，8年为30.3％。1 初次PE发生后VTE的复发率约为初次DVT发生后的3倍。 (也就是, 初次PE后VTE的复发率为60％，初次DVT后为20％)。 2 当前的证据表明，停止抗凝治疗后VTE的再发风险很大程度上取决于两个因素：（1）急性VTE是否得到了有效的治疗；（2）患者是否存在发生VTE固有的危险因素。2 1. Prandoni P, Lensing AWA, et al (1996) Ann Intern Med 125:1–7 2. Kearon Chest 2008;133;454-545

目前关于抗凝治疗疗程的推荐 3个月 ≥ 3个月 长期 疗程 适应证 继发于短暂的危险因素 首次孤立的、特发性的远端DVT 特发性VTE （ 大于3个月时，应考虑长期治疗的获益和风险，一般6-12个月） 长期 首次、特发性近端VTE 再发的特发性VTE 伴癌症的DVT患者 Kearon C, et al. Chest 2008;133: 454s-545s.

如果进行充分的抗凝治疗1 (在随后的3个月内是2-4% ) Advancing the Long-Term Prevention of VTE 042510 Lec 3 抗凝与VTE复发 初始3个月内VTE复发的几率 <2% 如果进行充分的抗凝治疗1 (在随后的3个月内是2-4% ) 47% 如果近端DVT没有被充分地治疗1 1 . Line B, Semin Nucl Med. 2001 Apr;31(2):90-101.; 2. Kearon C. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I22–I30. 3.Agnelli J Thromb Thrombolysis (2008) 25:37–44 28 28 28

传统的抗凝剂：作用于多靶点、 无明确量效反应关系 低分子肝素(注射给药) 动物来源 抗Xa大于IIa活性 皮下注射给药 有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险 长期应用有骨质疏松的风险 不适于CCr<30ml/min患者; CCr30~50ml/min患者需监测Xa因子活性 肝素 (注射给药) 动物来源 有相似的抗Xa与IIa活性 注射给药 有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险 需要监测APTT,血小板计数 长期应用有导致骨质疏松的风险

维生素K拮抗剂－华法林 不可预测的药理学性质 治疗窗窄 很难保持在治疗剂量范围内 与很多药物和食物之间存在相互作用 起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量） 大出血和微小出血风险增加 华法林 血栓 华法林 出血 治疗窗窄 剂量

VKA与再发VTE的预防 包含2,994例症状性VTE的患者的8项试验的荟萃分析1，比较了不同疗程的VKAs治疗 Advancing the Long-Term Prevention of VTE 042510 Lec 3 VKA与再发VTE的预防 包含2,994例症状性VTE的患者的8项试验的荟萃分析1，比较了不同疗程的VKAs治疗 延长治疗疗程的患者中 提高出血并发症发生率 降低VTE复发风险 许多VTE患者，用VKAs进行二级预防的疗程不超过6个月，因为大出血的风险可能会大于再发VTE的风险 1. Hutten BA, Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD001367. 31 31 31

抗凝药物存在的问题 现有的抗凝药物由于使用不方便，影响了患者对治疗的依从性，由此导致的抗凝治疗不充分会增加VTE的复发及慢性并发症的风险！

急性DVT的导管溶栓(CDT) 对于出血风险小的大面积急性近端血栓(例如：症状持续<14天的髂股静脉血栓，一般情况好，预期生命>1年)患者推荐CDT治疗，可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率(Grade 2B) 成功的CDT治疗后，推荐使用与未行CDT的患者相同强度和疗程的抗凝治疗(Grade 1C) 成功的CDT治疗后，对于部分患者可以进行球囊扩张或支架治疗来纠正潜在的静脉损伤(Grade 2C) 对于出血风险小的大面积急性近端血栓(例如：<14天的髂股静脉血栓，一般情况好，预期生命>1年)患者推荐CDT治疗，可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率(Grade 2B) ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月） 33

急性 DVT时的滤器使用 不推荐在抗凝治疗的基础上常规使用下腔静脉滤器 (Grade 1A) 有出血的风险导致不能使用抗凝时，可植入下腔静脉滤器 (Grade 1C) 在不能使用抗凝治疗的急性DVT患者中，可采取植入下腔静脉滤器，如出血风险下降，推荐随后使用常规疗程的抗凝治疗 2008年ACCP8 指南 ——ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南 2008年6月 下腔静脉滤器：IVC 34

骨科手术后DVT的预防 基本预防 物理预防 药物预防

基本预防 手术操作仔细、轻柔，避免损伤静脉内膜 规范下肢止血带的应用 术后抬高患肢 鼓励患者主动活动，尽早下床 术中和术后补液，多饮水，避免脱水 改善生活方式，戒烟戒酒，控制血糖、血脂

物理预防 梯度压力弹力袜 间歇充气加压装置 足底静脉泵 注意：DVT、血栓性静脉炎、肺栓塞 充血性心衰、肺水肿、下肢严重水肿 及下肢局部异常时禁用

间歇充气加压装置

梯度压力弹力袜

抗凝药物预防 普通肝素 低分子肝素 维生素K拮抗剂 华法林 Xa 因子抑制剂 直接 利伐沙班 间接 磺达肝葵钠

药物预防绝对禁忌症 近期活动性出血及凝血障碍 骨筋膜室综合征 严重头颅外伤或急性脊髓损伤 血小板低于上20×109/L 肝素诱导血小板减少（HIT） 禁用肝素和低分子肝素 孕妇禁用华法林

临床需要的理想抗凝药物 口服 起效迅速 治疗窗宽 固定剂量 不需要凝血功能的监测 与食物和其他药物之间相互作用少

作用于单靶点的抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！ 新型抗凝药物的研发 TTP889 TF/VIIa TFPI (tifacogin) NAPc2 IX X APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa VIIIa Va 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班（Rivaroxaban） 阿哌沙班（Apixaban） DU-176b Betrixaban YM150 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux Biotinylated idraparinux Xa 口服达比加群 （Dabigatran） II Reference Bates S, Weitz J. The status of new anticoagulants. Br J Haematol 2006;134(1):3-19 新型抗凝药物的研发，实际上按照理想抗凝药物为指导标准的，它 们作用于凝血级联反应中的不同靶点。从研发的品种来看，我们可 以看到新产品更加集中在单靶点药物的研发，如IIa和Xa因子的研发。 尤其是口服直接Xa因子抑制剂。当前这些新产品中，只有达比加群 （直接IIa抑制剂）和利伐沙班（直接Xa因子抑制剂）上市了。而在 中国，仅有利伐沙班上市了。但两者均被批准用于关节置换术后 VTE的预防。 关于IIa因子抑制剂和Xa因子谁更优？ 这是一个很有意思的话题。从凝血级联反应图中，我们可看到，Xa因子位于内源性和外源性凝血途径的交汇点，而IIa因子位于血栓形成的前一步。因此，很 多人认为IIa抑制会更好，因为这个靶点位于下游，IIa抑制对血栓形成会有更直接的抑制作用。其实不然。 1.IIa虽然位于下游位置，但是抑制Xa因子会更有效，因为每分子Xa因子会产生约1000分子的凝血酶（IIa),理论上抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更强的控制纤维蛋白生成的能力。而且抑制Xa不是灭活凝血酶的催化活性，而是减少凝血酶的生成，因此不会影响已生成的凝血酶对止血系统的正常调节功能，包括细胞增值和血小板激活。相比于IIa因子，Xa因子的作用更单纯。已知Xa因子的功能仅有促凝和促炎，而IIa除了促凝外，还具有抗凝，纤维蛋白溶解以及抗炎等多种作用，相比抑制Xa因子，抑制IIa因子会有更多不确定的作用。 2.从关节置换术后VTE预防的III期临床试验的角度看，直接IIa因子抑制剂达比加群同当前的标准方案依诺肝素（克赛）相比，仅是疗效相当，安全性也相当。但直接Xa因子抑制剂的疗效均优于依诺肝素（克赛），两者安全性相当。在VTE预防领域，随着对Xa抑制的增强，疗效会增强。赩TE预防领域，疗效从强到弱排列顺序为：利伐沙班～磺达肝素>低分子肝素＝达比加群>普通肝素。 3.从急性DVT治疗的角度看，达比加群与利伐沙班的疗效与标准治疗方案依诺肝素/VKA相当。而利伐沙班能提高DVT患者的临床净获益。达比加群用于急性DVT的治疗同样是需要使用注射用抗凝药物用于初始治疗，至少治疗5天后转为达比加群口服150mg，bid。 4.目前新型抗凝药物之间没有头对头直接对比的资料。 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 作用于单靶点的抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！ Adapted from Bates Br J Haematol 2006 43

抑制Xa还是抑制IIa? 从药理学上考量 抑制-Xa 抑制-IIa ‘共同凝血路径的第一步' ‘最终的共同路径' 抑制凝血酶爆发式生成 抑制凝血酶活性 凝血以外的作用有限 凝血以外的作用很多 对血小板聚集无影响 血小板抑制 对APC激活无影响 抑制凝血酶导致的APC激活 疗效不依赖于血管系统的健康程度 疗效依赖于血管系统的健康程度 无“反弹”的证据 与“反弹”有关联 治疗窗宽 治疗窗窄 APC：活化蛋白C 究竟是抑制Xa好还是抑制IIa好？很多医生会有这样的问题。 从药理学上来考量：Xa因子是共同凝血途径的第一步，而IIa因子是最终的共同途径； 抑制Xa可以抑制凝血酶爆发式的生成（抑制1分子Xa因子可以抑制约1000分子的凝血酶生成），而抑制IIa因子则直接抑制了凝血酶的生成。因此抑制Xa因子理论上比抑制IIa因子理论上会高效。 Xa因子本身药理作用有限，已知的只有促凝和促炎的作用；而IIa因子除了促凝以外，凝血以外的其他作用也很多。因此，抑制IIa子除了抗凝之外，还有很多其他的不可预知的作用。 抑制Xa因子不会有反弹的作用，而抑制IIa因子与反弹会有关联。

利伐沙班 全球第一个口服直接Xa因子抑制剂 2017/9/9 商品名：拜瑞妥 2009年6月中国上市 VII TF VIIa 启动阶段 X IX 放大阶段 Xa IXa 利伐沙班 直接抑制Xa因子，对血小板聚集无直接作用 II 凝血酶原 Xarelto Target Indications With High Unmet Medical Need IIa 凝血酶 血栓形成阶段 纤维蛋白原 纤维蛋白 Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. 45 45

利伐沙班的特点 口服生物利用度高 起效迅速 半衰期为7-11h 双通道代谢： 1/3药物以原型通过肾脏排泄 2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄 不受饮食限制 无需凝血功能监测 体外实验结果证明利伐沙班是一个特异性、竞争性、直接Xa因子抑制剂1。在健康人体的试验显示它对凝血酶没有直接作用，不需要辅助因子2。 利伐沙班可以抑制人血浆中内源性和外源性凝血途径生成的的Xa因子3，包括游离的以及与纤维蛋白结合的Xa因子，同时还可抑制凝血酶原复合物中的Xa因子 1,4 利伐沙班是一个疗效卓越的抗凝药物，因为它的作用已经被所有的凝血试验（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间）所证实2,5 利伐沙班抑制凝血酶生成6 利伐沙班不会直接影响血小板聚集3,7,8 发生出血后使用重组因子VIIa, 能部分逆转大剂量利伐沙班的抗凝作用9 Perzborn E et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59­7939—an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3:514–521 Kubitza D et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59­7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421 Fareed J et al. Antithrombotic mechanism of action of BAY 59­7939 – a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(S1):Abstract P0518 Depasse F et al. Effect of BAY 59-7939 – a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor – on clot-bound Factor Xa activity in vitro. J Thromb Haemost 2005;3 (Suppl. 1):Abstract P1104 Kubitza D et al. Safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59­7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880 Graff J et al. Effects of the oral, direct Factor Xa-inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939) on platelet-induced thrombin generation and prothrombinase activity. J Clin Pharmacol 2007; doi: 10.1177/0091270007302952 Perzborn E et al. Biochemical and pharmacologic properties of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Pathophysiol Haemost Thromb 2004;33(S2):Abstract PO079 Kubitza D et al. Rivaroxaban (BAY 59‑7939) – an oral, direct Factor Xa inhibitor – has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol 2007;63:469–474 Tinel H, Huetter J, Perzborn E. Partial reversal of the anticoagulant effect of high-dose rivaroxaban – an oral, direct Factor Xa inhibitor – by recombinant Factor VIIa in rats. Blood 2006;108:Abstract 915

拜瑞妥 一种新型抗凝药的问世 全球第一个直接Xa因子抑制剂 通用名称：利伐沙班片 商品名称：拜瑞妥(Xarelto) 分子式C19H18ClN3O5S 分子量：435.89 全球第一个直接Xa因子抑制剂 拜瑞妥 通用名称：利伐沙班片 商品名称：拜瑞妥(Xarelto) 英文名称：Rivaroxaban Tablets 拜瑞妥是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是全球第一个直接Xa因子抑制剂，为化学合成的小分子化合物，分子量435.89，通用名利伐沙班片。自2008年9月起，拜瑞妥已在全球50多个国家上市，并于2009年6月在中国正式上市。 Roehrig et al. J.Med.Chem. 2005, 48, 5900-5908

抗凝治疗的创新纪录 头对头比较试验表明 利伐沙班 （拜瑞妥） 新型的口服Xa因子抑制剂-利伐沙班(拜瑞妥, 拜耳)每日1次预防VTE疗效优于现有的标准治疗(依诺肝素)，安全性两者相当 利伐沙班 （拜瑞妥） 高度选择性直接抑制Xa因子 一天1次, 口服 高生物利用度 起效迅速，2-4小时达峰 宽治疗窗，无需监测 无相关的食物相互作用 双通道排泄：肾和粪便/胆汁

利伐沙班RECORD III期系列临床研究 全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防 全球12,734名患者，将利伐沙班10 mg每日一次与依诺肝素进行了比较 双盲双模拟，平行对照设计 延长疗程方案 延长疗程方案vs短期疗程 欧洲方案 北美方案 全髋关节置换术 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依诺肝素 40 mg 每日一次 5 周 全膝关节置换术 利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天 vs 依诺肝素 30 mg 每日两次 10–14 天 4 全髋关节置换术 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依诺肝素 40 mg每日一次 10–14 天，随后给予安慰剂 全膝关节置换术 利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天 vs 依诺肝素 40 mg每日一次 10–14 天 与现有抗凝药相比，拜瑞妥存在诸多优势，临床使用简单方便，院内院外使用都不受限制。那么，关于拜瑞妥的临床疗效和安全性如何呢？ RECORD研究是一项包含四项临床试验，有12，500多例患者参与，比较每日一次口服拜瑞妥10mg片剂与依诺肝素皮下注射预防择期髋或膝关节置换术后VTE的全球性系列研究。中国分别有325例全髋置换的患者参与了RECORD2研究；161例全膝置换术的患者参加了RECORD3研究。 主要疗效终点：总VTE，由所有DVT，非致死性肺栓塞和全因死亡构成的复合终点 次要疗效终点：重大VTE，由近端DVT、PE以及VTE相关的死亡构成的复合终点 DVT（所有近端DVT和远端DVT） 症状性VTE 主要安全性终点：大出血（服药第一天至最后一剂给药后两天内） 其他安全性终点：治疗期间的所有出血 非大出血 出血性伤口并发症 心血管不良事件 肝酶异常 RECORD 1,2: 比较口服利伐沙班10mg，每日一次与皮下注射依诺肝素40mg,每日一次预防全髋关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效和安全性。 RECORD 1中两给药组疗程均为31-39天， RECORD 2中利伐沙班组为31-39天，依诺肝素组为10-14天，随后再用安慰剂至39天。 RECORD 3,4:比较口服利伐沙班10mg，每日一次与皮下注射依诺肝素（RECORD 3: 欧洲方案，依诺肝素 40mg,每日一次；RECORD 4:北美方案 ，依诺肝素 30mg，一日两次）预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效与安全性。两项试验疗程均为10-14天。 RECORD1和RECORD 3的研究结果于2008年6月发表在《新英格兰医学杂志》上，RECORD 2的研究结果于2008年6月同时发表在《柳叶刀》杂志上，RECORD 4的试验结果也在2009年5月发表在《柳叶刀》杂志上。 n = 4541 n = 2509 n = 2531 n = 3149 2008年6月 2008年6月 2008年6月 2009年5月 主要疗效终点 – 复合终点 所有DVT (近端和/或远端） 非致死性PE 全因死亡 安全性终点 : 大出血 临床相关的非大出血

利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率 全髋关节置换术 利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率 利伐沙班 10 mg od, 5周 17/864 2.0% 10 mg od, 5 周 18/1595 1.1% 延长疗程利伐沙班优于依诺肝素 延长疗程预防 优于 短期预防 RRR = 79% ARD = –7.3% (–9.4, –5.2) p<0.0001 总VTE 2 4 6 8 10 RRR = 70% ARD = –2.6% (–3.7, –1.5) p<0.001 发生率 (%) RECORD1和2是考察利伐沙班预防全髋关节置换术后VTE的疗效是否优于依诺肝素。这两项试验说明：1.与短期疗程的预防相比，延长疗程预防能更进一步降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率，说明髋关节置换患者能从延长疗程的血栓预防中受益；2.无论是将延长疗程的利伐沙班与延长疗程的依诺肝素相比，还是将延长疗程的利伐沙班与短期疗程的依诺肝素相比，利伐沙班均能更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率。 RECORD2 Rivaroxaban regimen resulted in a significantly greater reduction in total VTE (primary efficacy endpoint) than enoxaparin regimen The primary efficacy endpoint occurred in 2.0% of patients receiving rivaroxaban regimen compared with 9.3% of patients receiving enoxaparin regimen The 95% CIs for the point estimate with rivaroxaban regimen did not overlap those with enoxaparin regimen This is equivalent to an absolute risk difference of –7.3% (95% CI –9.4, –5.2) for rivaroxaban regimen compared with enoxaparin regimen. The upper 95% CI was below 0, clearly demonstrating that rivaroxaban regimen had superior efficacy to enoxaparin regimen (p<0.0001) There was an RRR of 78.9% (95% CI –65, –88;p<0.0001) RECORD1 Rivaroxaban significantly reduced the incidence of the primary efficacy endpoint (the composite of DVT, non-fatal PE, and all-cause mortality up to day 36±6) The primary efficacy endpoint occurred in 1.1% of patients receiving rivaroxaban compared with 3.7% of patients receiving enoxaparin This is equivalent to an absolute risk difference (ARD) of –2.6% (95% CI –3.7, –1.5) with rivaroxaban. The upper 95% CI was below 0, clearly demonstrating that rivaroxaban had superior efficacy to enoxaparin (p<0.001) There was a relative risk reduction (RRR) of 70% (95% CI 49, 82;p<0.001) 依诺肝素 40 mg od, 5 周 58/1558 3.7% 9.3% 依诺肝素 40 mg od, 2周 81/869 RRR, based on raw incidences; ARD (with 95% CI): RECORD2, n=1733; RECORD1, n=3153 50 50

全膝关节置换术 利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率 总VTE 18.9% 发生率 (%) 5 10 15 20 25 依诺肝素 40 mg qd 166/878 利伐沙班 10 mg qd 79/824 9.6% RRR = 49% ARD = –9.2% (–12.4, –5.9) p<0.001 欧盟方案(依诺肝素 40mg,一日一次） 美国方案（依诺肝素30mg,一日两次） 依诺肝素 30 mg bid 97/959 利伐沙班 10 mg qd 67/965 10.1% 6.9% RRR = 31.4% ARD= –3.19% (–5.67, –0.71) p<0.012 RECORD3和RECORD4是考察利伐沙班预防全膝关节置换术后VTE的疗效是否优于依诺肝素欧洲方案（40mg,qd)和依诺肝素北美方案（30mg,bid)。结果表明，利伐沙班均能更进一步降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率，即便是与加大剂量的依诺肝素相比。 RECORD3 Rivaroxaban resulted in a significantly greater reduction in the composite of DVT, PE, and all-cause mortality (primary efficacy endpoint; total VTE) than enoxaparin The primary efficacy endpoint occurred in 9.6% of patients receiving rivaroxaban compared with 18.9% of patients receiving enoxaparin The 95% CIs for the point estimate with rivaroxaban did not overlap those with enoxaparin This is equivalent to an absolute risk difference of –9.15% (95% CI –12.4, –5.89) with rivaroxaban. The upper 95% CI was below 0, clearly demonstrating that rivaroxaban had superior efficacy to enoxaparin (p<0.001) There was a RRR of 49% (p<0.001) RECORD4 959 patients in the enoxaparin group and 965 patients in the rivaroxaban group were evaluable for the primary efficacy endpoint Thep-value is based on the absolute (weighted) risk difference and not relative risk differences. The primary analysis method is based on absolute risk differences RECORD3, n=1702; RECORD4, n=1924 51 51

利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当 <0.1% p=NS <0.1% 0.1% p=NS 0.3% 0.5% p=NS 2 发生率 (%) 1 <0.1% p=NS <0.1% 0.1% p=NS 0.3% 短期疗程依诺肝素 + 安慰剂 1/1229 延长疗程利伐沙班 1/1228 依诺肝素 40 mg od 2/2224 利伐沙班 10 mg od 6/2209 3 在RECORD 1,2,3,4中，利伐沙班组和依诺肝素组大出血事件发生率均与依诺肝素相当，且发生率均很低（不超过0.7%). RECORD2 The incidence of on-treatment major bleeding events was very low in both groups (one subject each; <0.1%) Safety population, n=2457 RECORD1 The incidence of major bleeding was low with both drugs, and not significantly different between rivaroxaban and enoxaparin Major bleeding occurred in 0.3% of patients receiving rivaroxaban and 0.1% of patients receiving enoxaparin; this was not significantly different (p=0.18) Safety population, n=4433 RECORD3 The incidence of on-treatment major bleeding was low with both drugs, and not significantly different between rivaroxaban and enoxaparin Major bleeding occurred in 0.6% of patients receiving rivaroxaban and 0.5% of patients receiving enoxaparin; this was not significantly different (p=0.77) Safety population, n=2459 RECORD4 1508 patients in the enoxaparin group and 1526 patients in the rivaroxaban group were evaluable for the safety population Safety population, n=3034 2 发生率 (%) 1 0.5% p=NS 0.6% 0.3% p=NS 0.7% 依诺肝素 40 mg od 6/1239 利伐沙班 10 mg od 7/1220 依诺肝素 30 mg bid 4/1508 利伐沙班 10 mg od 10/1526 52 52

利伐沙班非大出血事件发生率与依诺肝素相当 12 10 8 p=NS p=NS 发生率 (%) 6 5.5% 6.6% 5.9% 6.0% 4 2 短期疗程依诺肝素 + 安慰剂 68/1229 延长疗程利伐沙班81/1228 依诺肝素 40 mg od 131/2224 利伐沙班 10 mg od 133/2209 12 p=NS p=NS RECORD 1,2,3,4中，利伐沙班组和依诺肝素组非大出血事件的发生率与依诺肝素组相当。 RECORD1 The incidence of any on-treatment bleeding event was similar between rivaroxaban and enoxaparin RECORD2 RECORD3 RECORD4 10 8 发生率 (%) 6 4 4.8% 4.9% 9.4% 10.5% 2 依诺肝素 40 mg od 60/1239 利伐沙班 10 mg od 60/1220 依诺肝素 30 mg bid 142/1508 利伐沙班 10 mg od 160/1526 53 53

理想的抗凝药物… 传统抗凝药物 新型抗凝药物 华法林 普通肝素 LMWHs 利伐沙班 口服给药 ü O 每日服药一次 剂量复杂 疗效可预测 宽治疗窗 起效迅速 无需监测 无发生HIT风险 疗效优于依诺肝素 N/A 无明显的药物相互作用

拜瑞妥首个获批的适应证 【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。

拜瑞妥的未来适应症 全球临床研发计划 内科急症住院患者VTE预防 急性VTE的治疗及其二级预防 AF（房颤患者）脑卒中预防 拜瑞妥是世界上迄今为止研究最多的口服直接Xa因子抑制剂。目前尚有多个全球临床研究正在进行之中，随着MAGELLAN 、EINSTEIN、ROCKET AF和ATLAS的大型临床研究结果的陆续发布，拜瑞妥的临床应用将被进一步扩展。 MAGELLAN 是一项比较拜瑞妥与标准治疗方案对内科急症住院患者VTE（静脉血栓栓塞症）预防效果的国际多中心研究 EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE 是采用同一研究方案的两项独立研究，以比较口服拜瑞妥与依诺肝素/维生素K拮抗剂（VKA）治疗急性、症状性深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE）的疗效 EINSTEIN-Extension 该研究是评价拜瑞妥一日一次给药方案在已完成6或12个月拜瑞妥或VKA治疗的症状性DVT或PE患者中对再发VTE的长期、二级预防是否有效 ROCEKT-AF 是一项比较拜瑞妥一日一次方案和华法林预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和非中枢神经系统的全身性栓塞的疗效和安全性研究 ATLAS (ACS TIMI 46) 这项在急性冠脉综合征患者中进行的II期研究，建立了拜瑞妥剂量方案（拜瑞妥2.5mg或5mg一日两次，至少6月），以在大规模III期研究ATLAS ACS TIMI 51（纳入近16，000例患者）中进行进一步评价 ATLAS(ACS TIMI 51) 是一项在近16，000例近期急性冠脉综合征（ACS）患者中评价拜瑞妥联用阿司匹林，或联用阿司匹林+噻吩吡啶的疗效和安全性的大规模、国际性研究 参考文献 US National Institutes of Health. www.clinicaltrials.gov.Accessed Dec.2007. Perzborn E, et al. Hämostaseologie. 2007;27:282-289. AF（房颤患者）脑卒中预防 ACS（急性冠脉综合症）的二级预防 US National Institutes of Health. www.clinicaltrials.gov.Accessed 18 December 2007. Perzborn E, et al. Hämostaseologie. 2007;27:282-289.

利伐沙班广泛的临床研发计划 （全球将有超过6万例患者参与） 试验 适应证 试验设计 给药方案 Phase III 骨科大手术后VTE预防 （获批的第一个适应证） >12,500患者 全髋或全膝置换 Vs 标准治疗 (依诺肝素) 10 mg od , 5 周(全髋置换) or 10–14 天 (全膝置换) （优效，安全性相当） 内科急症住院患者VTE预防 10mg od,35天 房颤患者脑卒中预防 （预计2010年出结果） ~14,000 患者 非劣效性研究 vs 标准治疗 (华法林) 20 mg od , 12–24 月 急性VTE治疗及二级预防 ~7,500 患者 Vs 标准治疗 20 mg od (维持剂量), 12个月或更长时间 急性冠脉综合征(ACS) 二级预防 ~16,000 患者 在标准治疗的基础上加用 2.5 & 5 mg, bid 除了RECORD研究外，利伐沙班还有四项大型的临床研究正在进行，包括房颤患者脑卒中预防，急性冠脉综合征(ACS)二级预防，内科急症住院患者VTE预防和急性VTE治疗及二级预防。这样，全球将有超过6万例的患者参与到利伐沙班的全球研发项目中。试验结果将支持利伐沙班更广阔的临床应用。

VTE的综合治疗 孕妇的抗凝 长期治疗 PE的治疗 滤器使用 早期下床 初始治疗 目标INR 导管溶栓 VTE治疗

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