国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室
国家级精品课药物化学 药物代谢: 指在酶的作用下, 药物在机体的生物转化. 通过代谢, 能够使药物或毒物等化学异物(Xenobiotics)转化成更易于排泄的代谢产物, 避免机体受到损伤, 系机体长期进化的保护功能. 化学异物可通过非专属性酶代谢, 也可 经专属性酶代谢, 化学结构不同、代谢酶系复杂, 代谢反应也纷繁. 这种转化通常是生成极性更大的分子; 药效也发生了变化: 转化成弱效或无效的分子或者从无效转化成有效的分子.
国家级精品课药物化学 药物代谢影响药物的作用, 副作用, 毒性, 给药剂量, 给药方式, 持续时间, 药物相互作用等. 研究代谢更能阐明药物的作用特点, 作用时程, 结构变化, 产生毒性或解毒的原因, 为设计给药剂量和给药次数提供了依据, 为药物的改造奠定了基础.
国家级精品课药物化学 I 相转化(Phase I reaction): 官能团的变化, 即氧化、还原和水解等. 目的是引入羟基, 羧基, 巯基和氨基等极性基团, 使其极性增加; II相转化(Phase II reaction): 即结合反应或轭合反应. 酶参与下, 药物或其I相代谢物与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽结合, 使极性继续增大, 利于肾脏经尿排泄. 所产生的结合无无活性. 药物排泄: 可经代谢后排泄, 也可直接排泄; 可经I相后直接排泄, 或不经I相而经 II相结合后排泄.
国家级精品课药物化学 酶的种类: 参与I相转化的酶类主要有氧化-还原酶(参与氧化或还原反应)系和水解酶系. 氧化酶系: 1. 微粒体混合功能氧化酶系: 肝微粒体混合功能氧化酶主要存在于肝细胞内质网, 消化道, 肺, 肾脏, 皮肤和脑组织等 肝外组织的内质网中也有分布. 主要功能成分: 黄素蛋白类的NADPH, 细胞色素P450还原酶、血红蛋白类的细胞色素P450及脂质. 激活O2使一个O氧化药物, 另一个结合形成水.
国家级精品课药物化学 可氧化药物类型包括: 烷烃或芳烃的氧化; 烯烃, 多核烃或卤代芳烃的环氧化; N-Me或ArOMe的脱甲基; 伯胺的氧化脱氨基; 有机胺转化成N-Oxide, 羟胺或N-NO; 卤代烃的氧化脱卤; 硫醚氧化成亚砜或砜等. 其双重功能: 偶氮类或硝基化物还原为芳香伯胺.
国家级精品课药物化学 CYP-450为一组酶的总称, 由许多同功酶组成, 酶又可分为不同的亚型酶, 基因超家族. CYP代表CYP-450, 其后数字代表其家族成员(CYP1, CYP2, CYP3), 再随其后的字母表示亚家族(CYP1A, CYP2C, CYP2D), 最后的数字代表 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2D6)不同的基因 肝微粒体中虽有很多亚型, 但参与代谢的主要只有少数几种, 不少药物均由CYP3A4参与完成, 这可解释药物相互作用.
芳胺、亚硝胺的氧化，去O-Me或N-Me 国家级精品课药物化学 人体内不同CYP在代谢中的作用 CYP酶 作 用 对应药物举例 CYP1A1 芳烃的氧化 雌二醇的2-or 4-氧化 CYP1A2 芳胺、亚硝胺的氧化，去O-Me或N-Me 咖啡因或安替比林的N-Me CYP2B6 环磷酰胺、尼古丁 CYP2C 约25%的药物的代谢 CYP2D6 约21%的药物的代谢 CYP2E1 全麻药、乙醇、丙酮 CYP3A4 最重要的酶，50%以上药物代谢 红霉素、硝苯地平、三唑仑
国家级精品课药物化学 氧化酶系: 2. 非微粒体混合功能氧化酶系: 醇脱氢酶, 醛脱氢酶, 黄嘌呤氧化酶, 单胺氧化酶(MAO).
国家级精品课药物化学 还原酶系: 氧化酶系的双功能作用. 药物的羰基还原为羟基, 偶氮化合物或硝基物的还原等, 醛/酮还原酶还需要NADPH或NADH辅酶的参与. 其它如谷胱甘肽氧化还原酶, 醌还原酶等.
国家级精品课药物化学 水解酶系: 主要参与酯或酰胺类药物的代谢. 非特异性酶多存在于血浆, 肝, 肾脏和肠中, 为这类药物代谢的主要部位. 包括酯酶, 胆碱酯酶, 许多丝氨酸内肽酯酶; 其它还有芳基磺酸酯酶, 芳基膦酸二酯酶, b-葡萄糖苷酸酶和环氧化物水解酶. 酰胺类药物难以水解代谢, 许多以原型物自尿排泄.