国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室

抗抑郁药 Antidepressant drugs 抑郁症是一种情感病态变化的精神病，病人或情绪低下，寡言少语，有很强的自杀倾向，或狂噪不安，情绪高涨，活动异常增多。发病率至少超过5％。 抑郁症可简单分为三类 第一类为“继发性”，又称作“反应性”的抑郁症，多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病。 第二类为“内源性”，主要受遗传基因的影响。 第三类是双相性。抑郁症的病因复杂， 其中一种机理认为与脑内单胺类的功能失调有关。脑内神经末梢突触前部的囊泡中释放出一些包括5-羟色胺及去甲肾上腺素类的神经介质，这些介质会被重摄取而含量降低

二苯二氮卓类及其衍生物 （Dibenzodiazepines and derivatives） 对吩噻嗪类的噻嗪环进行结构改造，将6元环扩为二氮 卓环得到氯氮平（Clozapine），于1966年开始在临床 上使用，为广谱的抗精神病药物。但发现其有严重的致粒细胞减少的副作用，受到美国FDA的严格限制。后来发现该药的外系副作用小，1990年又重新批准使用。

三、Antidepressant drugs （抗抑郁药） 抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落。 WHO估计全球3.4亿人患抑郁症, 预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。 原因：20% (Norepinephrine ,NE)缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明

抗抑郁药的作用靶点

抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）

Antidepressant drugs are used to restore mentally depressed patients to an improved mental status. Depression results from a deficiency of norepinephrine at receptors in the brain. Mechanisms that increase their effective concentration at the receptor sites should alleviate depression.

The majority of antidepressants in clinical use today act by enhancing the neurotransmission of monoamines, serotonin, norepinephrine (NE), dopamine, or all three, either directly or indirectly.

1. Norepinephrine reuptake inhibitors（NRIs，去甲肾上腺素重摄取抑制剂） 2. Serotonin reuptake inhibitors （SRIs, 5-羟色胺重摄取抑制剂） 3. Monoamine oxidase inhibitors （单胺氧化酶抑制剂） 4. Atypical antidepressants （非典型抗抑郁药）

单胺氧化酶抑制剂 （Monoamine oxidase inhibitors 单胺氧化酶抑制剂的发现 单胺氧化酶有两种亚型，分别是MAO- A 和MAO-B。MAO- A与去甲肾上腺素和5-HT的代谢有关所以如果特异性地与MAO- A作用，则能提高药物的选择性而增强抗抑郁作用

单胺氧化酶抑制剂 （Monoamine oxidase inhibitors 吗氯贝胺（Moclobemide），它在体内高度选择性和可逆性地抑制MAO-A，称为可逆性MAO-A抑制剂托洛沙酮（Toloxatone）是一种新型结构的抗抑郁药，可以选择性地抑制MAO-A活性，阻断5-HT和NA的代谢。与吗氯贝胺相同，也属于可逆性的酶抑制剂。由于其口服吸收迅速，30分钟即可达到血压浓度的高峰

5-羟色胺重摄取抑制剂 （Serotonin-reuptake inhibitors） 氟西汀是新一代的非三环类的抗抑郁药，临床上常用其盐酸盐。它是5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂，选择性强，安全性大。本品口服吸收好，生物利用度达100％。半衰期长达70小时，是长效的口服抗抑郁药。能明显改善抑郁症状，以及焦虑和睡眠障碍。由于其代谢物去甲氟西汀具有与氟西汀相同的药理活性，而且半衰期长达330小时，会产生药物积蓄及排泄缓慢的现象。因此肝病和肾病患者需要考虑用药安全问题。过去临床上使用氟西汀的消旋体，现已将R－氟西汀分离，降低了毒性和副作用，安全性更高。

5-羟色胺重摄取抑制剂 （Serotonin-reuptake inhibitors） 氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙明（Fluvoxamine）都能 强烈抑制5-羟色胺的再吸收，而对中枢的多巴胺的摄取无影响 。氟伏沙明的优点是没有兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化 酶的活性及NA的重摄取。氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙 明（Fluvoxamine）都能强烈抑制5-羟色胺的再吸收，而对中枢 的多巴胺的摄取无影响。氟伏沙明的优点是没有兴奋和镇静作 用，也不影响单胺氧化酶的活性及NA的重摄取。

5-羟色胺重摄取抑制剂 （Serotonin-reuptake inhibitors） 舍曲林是近年发现的新型抗抑郁药，其1S-cis (＋) 异构体具有抗抑郁活性，为强效的特异性的5-HT吸收抑制剂。其 (－) 异构体的活性要比（＋）异构体小好几倍。与其他抗抑郁药相比，舍曲林的抑制程度强，通过干扰5-HT的重摄取，可预防抑郁症早期发作的复发。舍曲林由于不会改变心脏的传导的作用，所以适合老年人使用。其半衰期在22～36小时，它的代谢产物N- 去甲舍曲林的药理作用低于舍曲林，是其1/20，但半衰期长达62～104小时。舍曲林治疗抑郁症的效果显著，如果继续服用，可以预防抑郁症复发

去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine-reuptake inhibitors） 脑内去甲肾上腺素功能亢进可表现为狂躁，而功能低下则表现为抑郁。神经突触对去甲肾上腺素的重摄入，可降低脑内去甲肾上腺素的含量.

去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine-reuptake inhibitors） 丙米嗪（Imipramine），是通过抑制神经末梢对NA和5-HT的再摄取，减少NA和5-HT的氧化脱胺代谢，增加突触间隙的NA和5-HT的浓度，促进神经传递，而产生抗抑郁作用。但显效慢，使用一周以后才可观察到疗效。 地昔帕明（Desipramine去甲米嗪）也有明显的抗抑郁作用。 氯米帕明（Chlomipramine）是起效快的抗抑郁药，它同时还能抗焦虑。氯米帕明除了作去甲肾上腺素重摄取的抑制剂外，对5－羟色胺的重摄取作用也很强，是广谱的抗抑郁药。它在肝脏代谢生成活性的代谢产物去甲氯米帕明，其血药浓度是原药的2倍，亦具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用。

去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine-reuptake inhibitors） 二苯并环庚二烯类抗抑郁药

阿米替林的代谢