藥理學 鎮痛藥物-嗎啡類 主講者:康雅斐

學習目標 認識疼痛與疼痛機轉 認識嗎啡類鎮痛的作用和不良反 應 了解各種嗎啡類鎮痛藥物的特性 我們希望同學上完這堂課後 能夠認識疼痛的意義 還有疼痛機轉 在這個基礎之上 來學習嗎啡類鎮痛劑的作用 包括他的不良反應 最後 還能夠認識嗎啡類的各種藥物

疼痛簡介 疼痛可能是一種潛在疾病的症狀 疼痛的治療是一種醫療上的挑戰 疼痛是一種患者的主觀感受 包含神經機轉因子 + 精神情緒因子 疼痛的種類與對治方式 疼痛分類 急性疼痛 (銳痛) 慢性疼痛(鈍痛) 疼痛是臨床上很常見的一種症狀 正確的說法 他是一種警訊 告訴我們身體可能受到傷害 或是有不正常的狀態 提醒我們可能有潛在的疾病 截至目前為止 我們對於很多疼痛的疾病仍然束手無策 因此 在醫療上 仍然有很大的瓶頸需要突破 更麻煩的是 疼痛他是病人主觀的感受 無法用科學儀器測量出來 現在知道 痛痛包含神經的問題 還有精神情緒的問題 因此我們有時很難以正確判斷病人真正疼痛的程度 疼痛種類很多 可能有頭痛 牙痛 生理痛 也可能是胃痛 心臟痛 或是排尿疼痛 其中也一些疼痛 可以適當的使用鎮痛劑來緩解 提高生活品質 但是有些疼痛如果濫用鎮痛劑 就可能掩蓋潛在疾病的警訊 而導致惡化 疼痛可以簡單分類為 急性疼痛和 慢性疼痛 急性疼痛 通常是尖銳性的痛感 慢性疼痛則常常是悶痛

疼痛的機轉 Bradykinin Histamine Serotonin Ad 疼痛神經 銳痛 C 疼痛神經 鈍痛 Morphine Endophin Enkephalins Histamine Opioid receptors鴉片受體 Serotonin Nociceptors 疼痛感受體 動作電位 現在 我們用這個圖 來說明疼痛的機轉 當手被刀子割傷 受傷的組織會釋放一些刺激性的物質 像是 Bradykinin 緩動素 Histamine 組織胺 還有 Serotonin 血清素等物質 這些物質會刺激痛覺感受器Nociceptors 當受覺感受器感受到疼痛的訊號 就會興奮神經 透過動作電位傳遞訊號到脊髓 然後是放sub-P Sub-P會刺劑另外一條神經 把訊號傳送到大腦皮質 讓我們感知到疼痛 這種疼痛如果是透過Ad 疼痛神經傳遞 產生的是快速的銳痛 如果是透過C 疼痛神經 則產生較慢的鈍痛 有趣的是 身體存在一種受體 當他和嗎啡Morphine這種鴉片類止痛劑 作用時 會去抑制鈣離子 結果sub-P不能釋放 那麼受傷所引起的動作電位 就無法進一步傳到大腦皮質 所以 就感受不到疼痛了 我們把這種受體稱為 Opioids receptors 鴉片受體 我們的大腦在一些特定的狀況下 可能會透過神經釋放一些類似嗎啡的物質 稱為腦內啡 也就是endophin 或 enkephalin 他們 可以像嗎啡一樣作用在Opioids receptor 降低人對於疼痛的感覺 研究發現 像靜坐冥想 音樂 瑜珈 氣功等 都可能會促進腦內啡的釋放 之前就好像有位氣功大師 靜坐之後 在沒有局部麻醉的情形下 接受手術 過程中他並不感覺疼痛 而手術也相當順利 從以上的說明 我們除了了解疼痛感覺的發生 也明白了嗎啡類藥物如何降低疼痛的機轉 附帶一提的是 鴉片類受體並不只存在於脊髓 大腦中也有很多種類的鴉片類受體 這使得鴉片類的藥物產生許多複雜的作用 我們待會來說明 Sub-P Ad 疼痛神經 銳痛 C 疼痛神經 鈍痛

鴉片之鎮痛成分 Opioids (Narcotic) analgesics 鴉片類(麻醉性)鎮痛劑 取自鴉片未成熟果實 Morphine →止痛 Codeine →鎮咳 Papaverine →平滑肌鬆弛 鴉片類的鎮痛劑也稱為麻醉性的鎮痛劑 從鴉片未成熟的果實中 可以得到一些臨床應用上的重要成分 包括Morphine Codeine 還有Papaverine 其中Morphine 主要是用來止痛 Codeine 用來鎮咳 Papaverine 具有很好的平滑肌鬆弛效果 可以改善膽道收縮疼痛 也能放鬆血管 或是支氣管

鴉片類藥物的作用與機轉 Opioid Receptors： μ 止痛(主要) 呼吸抑制 欣快感鎮靜 止痛 縮瞳 鎮靜 抑制咳嗽中樞 → 鎮咳 κ 止痛 縮瞳 鎮靜 抑制咳嗽中樞 → 鎮咳 抑制血管運動中樞 → 血壓下降 促進嘔吐中樞 → 嘔吐 上升腦壓 → 腦壓上升者禁用 δ 止痛幻覺 抑制胃腸道蠕動 →便祕 抑制腹瀉 使膽道收縮 → 膽結石疼痛者禁用 使膀胱逼尿肌收縮 → 抑制排尿 可造成胎兒呼吸抑制→懷孕者禁用 組織胺釋放→支氣管收縮 前面提到讓鴉片類藥物能夠抑制sub-P 進而抑制疼痛傳導 的接受體 除了在脊髓之外 在大腦也有很多 目前知道這種接受體主要有三種類型 Mu 是最重要的一類 morphine的鎮痛效果主要就是來自mu的作用 不過 mu 除了產生鎮痛作用外 還引起鎮靜 欣快感 高劑量下還會引發呼吸抑制 當鴉片類藥物和Kappa受體結合 會產生 部分的止痛鎮靜效果 並且會引起縮瞳 這使得鴉片類藥物中毒時 有一個很重要的特徵 那就是 針狀瞳孔 第三種受體 稱為delta 它會讓使用者產生幻覺 除此之外 Morphinec還透過受體產生許多效應 在中樞方面 包括抑制咳嗽中樞 產生鎮咳效果 抑制血管運動中樞 使血管擴張 因此會產生血壓下降 不過他卻會刺激嘔吐中樞 引起嘔吐的效應 對於腦壓上升者 morphine是個禁忌 因此morphine會讓腦壓上升 在周邊方面 Morphine會抑制胃腸道蠕動 所以會產生便秘的做用 也因此部分嗎啡的類似藥物也用來止瀉 Morphine也會抑制膀胱逼尿肌收縮 所以會有抑制排尿的作用 值得注意的是 Morphine會使膽道收縮 因此膽結石疼痛的病人 不可以使用morphine來止痛 比較適合用剛剛所提到的papaverine 另外 孕婦也不可以使用 不是有畸胎的疑慮 而是胎兒可能會產生呼吸抑制而死亡 最後Morphine可能會引起組織胺釋放 讓支氣管收縮 引發氣喘 鴉片類藥物是臨床上 強效的鎮痛劑 在這裡我們希望同學了解鴉片類藥物具有便祕嘔吐等其他的生理效應 而在臨床應用的禁忌 則包括 腦壓過高 膽結石病人 還有孕婦

鴉片類鎮痛藥物 中等鎮痛 Codeine (可待因) 止痛效果弱，臨床用於鎮咳 Oxycodone (Oxycidine) Propoxyphene (Dacoton) 強效鎮痛 Meperidine (Demerol Pethidine ) 最常用鴉片類止痛劑 Morphine Nalbuphine (Nubain) Methadone成癮性較低 可用於戒毒 Fentanyl 強效止痛(morphinex100)作用時間短(有經皮吸 收貼片可維持72小時)與Droperidol (鎮吐劑)合併為Innovar， 用於小手術 其他 Tramadol 機轉不明(μ受體) 呼吸抑制作用較小 這裡是臨床常見的鴉片類鎮痛藥物 常用於鎮咳得codeine 以及 Oxycodone 和Propoxyphene 都是屬於中等鎮痛效果 後面這些藥物具有強效鎮痛作用 Meperidine 也就是(Demerol Pethidine ) 他是最常用的鴉片類止痛劑 另外像 Methadone 他因為成癮性較低 所以可以用於協助毒犯戒毒 也就是先過渡性的使用Methadone來代替海洛英 嗎啡等藥 品 然後最後連methadone也戒除 Fentanyl具有強效的鎮痛作用 大約是morphine的100倍 不過作用時間短 製劑上把他做成貼片 具有緩慢釋放效果 可以維持72小時鎮痛效果 在目前臨床上已經可以看到許多fentanyl的類似藥物 Fentanyl 和一種鎮靜鎮吐劑Droperidol 合併使用 稱為Innovar，他可以當作簡單小手術的麻醉劑替代品 最後這個要Tramadol 雖然在結構上不是鴉片類 但是他也會可能作用在μ受體 產生類似嗎啡的鎮痛效果 由於他的呼吸抑制較小 成癮性也較低 所以近年來使用很廣泛 但是也有濫用的狀況

鴉片類藥物濫用問題 Heroin (海洛英) 與 Pentazocine (速賜康) 常有藥物濫用(成癮) Opioids藥物戒斷症狀：焦慮、易怒、忽冷忽熱、流淚、流鼻水、出汗、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣 勿與酒精或其他中樞神經抑制劑合用 全受體解毒劑 Naloxone(IV) Naltrexone(PO) 長久以來鴉片類藥物就有濫用的問題 Heroin (海洛英) 與 Pentazocine (速賜康) 是常見的嗎啡類藥品 多數的成癮者為了追求嗎啡類藥物的欣快感和幻覺 不斷的使用這類的藥品而成癮 由於藥品的耐受性會讓欣快感不明顯 他們使用的劑量必須越用越高 這也造成呼吸抑制的風險越高 如果成癮者突然停止使用藥物 就會產生像焦慮 嘔吐 腹瀉等難以忍受的戒斷症狀 這也是戒毒者最大的挑戰 鴉片類藥物屬於中樞神經抑制劑 如果和其他中樞抑制效果的藥物併用 可能會加重呼吸抑制的危險 如果發生中毒 可以使用Naloxone 這種mu kappa delta三種受體都拮抗 的全受體解毒劑 來解毒 但是如果發生中毒的是一個成癮的人 那麼給他Naloxone 將會發生嚴重的戒斷症狀