应 激 stress 新乡医学院病理生理学教研室

教学目标 1.掌握：应激、应激原的概念；应激反应的全身表现；全身适应综合征；应激性溃疡；应激导致的心血管疾病。 2.熟悉：熟悉应激原的概念及其分类和应激各系统的功能代谢的变化。 3.了解：应激与免疫系统疾病；免疫与其他系统疾病；防治应激相关疾病的病理生理基础。

第一节 概述 一、应激的概念及分类 二、应激原

一、应激的概念 应激是指机体在受到内外环境因素及社会、心理 因素刺激时所出现的以交感-肾上腺髓质和下丘脑- 垂体-肾上腺皮质反应及其所引起相应靶器官功能 代谢变化为主的全身性非特异性反应.

特异性反应和非特异性反应 特异性反应--与刺激性质直接相关的特异性变化; 非特异性反应--与刺激性质无直接关系的全身性 非特异性变化。

二、应 激 原 一定强度的任何可以引起应激反应的因素均可成为应激原（stressor）. 分为三类： A． 外环境的自然因素 二、应 激 原 一定强度的任何可以引起应激反应的因素均可成为应激原（stressor）. 分为三类： A． 外环境的自然因素 B． 内环境因素 C． 心理社会环境因素 良性应激(eustress) 劣性应激(distress)

　良性应激 (生理性应激，eustress) :适当的应激反应可以提高机体的准备状态，有利于机体的战斗或逃避，称为生理性应激. 　劣性应激（病理性应激distress ) :如果应激反应过强，或持续的时间过长，超过了机体负荷的限度，会引起内环境的稳定性被破坏，称为病理性应激.

第二节 应激反应的基本表现 一、神经内分泌反应与全身适应综合征 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应 第二节 应激反应的基本表现 一、神经内分泌反应与全身适应综合征 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应 二、应激的细胞体液反应 三、机体的功能代谢变化

蓝斑—交感—肾上腺髓质系统 基本组织单元 主要中枢效应 主要外周效应 与下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的联系 中枢效应： 兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应 这与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。 蓝斑—交感—肾上腺髓质系统 外周效应：为血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺浓度的迅速升高、释放与合成增强。 基本组织单元 主要中枢效应 主要外周效应 与下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的联系 杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质，是应激时情绪变化，学习记忆及行为改变的结构基础。 与下丘脑室旁核分泌CRH的神经元之间有直接纤维联系，前者释放去甲肾上腺素后，刺激室旁核神经元上的β—肾上腺素能受体而使CRH释放增多，从而启动下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴功能。 蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位

5.防御代偿意义 (1)对心血管的兴奋作用： (2)对呼吸的影响：支气管扩张，肺泡通气增加。 应激原 蓝斑-交感-肾上腺髓质 儿茶酚胺↑ 胰岛素分泌↓ 葡萄糖利用↓ 胰高血糖素↑ 糖原分解↑ 生长激素分泌↑ 脂肪分解↑ 应激性高血糖 应激性糖尿 血浆脂肪酸及酮体↑ 5.防御代偿意义 维持血压,保证心脑重要器官的血供给 SAS↑ 血管加压素 心跳加快 收缩力↑ 应激原 小动脉收缩 外周阻力↑ 高血压 微循灌注↓ 组织液入血 维持血量 血管紧张素 醛固酮↑ 肾小A内压↓ 肾素↑ 血管紧张素原 水钠重吸收↑ 水钠潴留 (1)对心血管的兴奋作用： (2)对呼吸的影响：支气管扩张，肺泡通气增加。 (3)对代谢的影响：胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增加，糖原分解增加，血糖升高，并促进脂肪动员，使血浆中游离脂肪酸增加， (4)对其它激素分泌的影响：ACTH、生长激素、肾素、促红细胞生成素及甲状腺素等的分泌，广泛动员。

对机体的不利影响 防御意义 不利影响 心脏 血管 代谢 其他 心率加快、心肌收缩力增强、心输出量增加、血压增高、血供增加 心肌负荷增加，氧耗增加 血管 血液从新分布，心、脑、骨骼肌得到充分血供 外周小血管持续收缩可诱发原发性高血压，腹腔小血管持续收缩加重组织缺氧 代谢 促进糖原分解、脂肪动员、保证能量供应 持续过高的代谢率，造成机体明显消耗，难以以单纯的营养支持来逆转 其他 儿茶酚胺对许多激素的分泌有促进作用；支气管扩张，肺泡通气量增加，摄氧增加 儿茶酚胺使血小板数量增加，黏附聚集力增强，血液黏度增加，易形成血栓，促使脂质过氧化，生物膜受损

第二节 应激反应的基本表现 一、神经内分泌反应与全身适应综合征 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应 第二节 应激反应的基本表现 一、神经内分泌反应与全身适应综合征 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应 二、应激的细胞体液反应 三、机体的功能代谢变化

下丘脑-垂体—肾上腺皮质 基本组织单元 主要中枢效应 主要外周效应 下丘脑室旁核与边缘系统的杏仁复合体、海马等有广泛联系 中枢效应： 抑郁、焦虑及厌食等情绪反应，学习与记忆能力下降这些效应主要由CRH分泌增多引起。 CRH还可促进内啡肽的释放，并促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA轴与蓝斑—交感—肾上腺髓质轴发挥交互作用。 下丘脑室旁核与边缘系统的杏仁复合体、海马等有广泛联系 外周效应：应激时GC分泌量迅速增加

4.防御代偿意义 (1)促进蛋白质分解及糖原异生，补充肝糖原储备。 (2)保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。 (3)维持循环系统对儿茶酚胺的反应性。 (4)稳定细胞膜及溶酶体膜。 (5)具有强大的抗炎作用。

5.对机体的不利影响 (1)免疫反应受抑 (2)生长发育迟缓 (3)性腺轴受抑 (4)甲状腺受抑 (5)行为改变

第二节 应激的全身性反应 一、神经内分泌反应与全身适应综合征 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应 第二节 应激的全身性反应 一、神经内分泌反应与全身适应综合征 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应 二、应激的细胞体液反应 三、机体的功能代谢变化

１.热休克蛋白（hot-shock protein,HSP） 　　细胞在应激原的作用下，特别是环境高温诱导下重新生成或生成增加的一组蛋白质，主要功能在于稳定细胞结构、修复被损伤的核糖体，使细胞维持正常的生理功能，从而提高细胞对应激原的耐受性。

HSP具有下述显著生物学特点： 1.诱导的非特异性 2.存在的广泛性。 3.结构的保守性

HSP的主要生物学功能 分子伴娘，分子伴侣 (Molecular chaperone) 折叠(folding) 移位(translocation) 复性(renaturation) 降解(degradation) 抗损伤、促修复、识别清除损伤严重的蛋白质 。

２.急性期反应蛋白 　　　应激时由于感染 炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高,这些蛋白质被称为急性期反应蛋白,属分泌型蛋白质.

应激时急性期反应蛋白（APP）产生的机制 单核-巨噬细胞 NFκB被激活 进入核内 炎症、感染等应激状态 细胞因子及炎症介质基因5’端调控区的κB序列结合而启动这些基因的转录 血浆细胞因子及炎症介质增多 刺激肝细胞与其它细胞产生及释放APP 血浆APP增多 应激时急性期反应蛋白（APP）产生的机制

APP生物学功能： 1.抑制蛋白酶 2.清除异物及坏死组织（以C反应蛋白作用最为明显：与细菌胞壁结合，起抗体样调理作用；激活补体经典途径；促进吞噬细胞的功能;抑制血小板磷脂酶。） 3.抗感染，抗损伤 4. 结合运输功能

第二节 应激反应的基本表现 一、神经内分泌反应与全身适应综合征 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应 第二节 应激反应的基本表现 一、神经内分泌反应与全身适应综合征 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应 二、应激的细胞体液反应 三、机体的功能代谢变化

一、代谢变化 应激原 下丘脑-垂体-肾上腺皮质 蓝斑-交感-肾上腺髓质 糖皮质激素↑ 儿茶酚胺↑ 胰岛素分泌↓ 胰高血糖素↑ 生长激素分泌↑ 促蛋白质分解 促糖异生 葡萄糖利用↓ 糖原分解↑ 脂肪分解↑ 血浆脂肪酸及酮体↑ 负氮平衡 应激性高血糖 应激性糖尿

二、功能变化 1.CNS 2.心血管系统 3.消化系统 4.免疫系统 5.血液系统 6.泌尿生殖系统 消化系统的典型变化为食欲减退，与CRH分泌增多有关。 部分病例可出现进食增加，甚至诱发肥胖症，其机制可能与下丘脑中内啡肽及单胺类介质(如NE、多巴胺及5-羟色胺)水平升高有关。 由于交感—肾上腺髓质系统的强烈兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，可导致胃肠粘膜受损，出现“应激性溃疡”。 二、功能变化 维持血压,保证心脑重要器官的血供给 SAS↑ 血管加压素 心跳加快 收缩力↑ 应激原 小动脉收缩 外周阻力↑ 高血压 微循灌注↓压力↓ 组织液入血 维持血量 HPA↑ 血管反应性↑ GC↑ 血管紧张素 醛固酮↑ ADH↑ 肾小A内压↓ 肾素↑ 血管紧张素原 水钠重吸收↑ 水钠潴留 应激时尿少，尿比重升高及尿钠低。机制是： ①交感—肾上腺髓质的兴奋及肾素—血管紧张素系统的激活导致肾人球小动脉收缩，使肾小球滤过率下降； ②醛固酮及抗利尿激素分泌增加，导致肾小管对钠、水的重吸收增多。似于功能性急性肾衰。如应激原强烈且持续存在，则可导致肾小管坏死。 应激对下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)及垂体的黄体生成素(LH)的分泌具有抑制作用，从而引起性功能减退，月经紊乱或闭经，使哺乳期妇女乳汁分泌减少。 急性应激时，血液凝固性升高 应激时血液纤溶活性亦可增强 还可见多形核白细胞数目增多 应激导致血液粘滞性增加，红细胞沉降率加快等。 上述改变具有抗感染及防止出血的作用，但也具促进血栓形成，诱发 DIC等不利影响。 单核—吞噬细胞系统对红细胞的破坏加速有关。致贫血 1.CNS 2.心血管系统 3.消化系统 4.免疫系统 5.血液系统 6.泌尿生殖系统

应激性疾病:由应激所直接引起的疾病. 应激相关疾病:以应激作为条件或诱因， 在应激状态下加重或加 速发生发展的疾病. 第三节 应激损伤与应激相关疾病 应激性疾病:由应激所直接引起的疾病. 应激相关疾病:以应激作为条件或诱因， 在应激状态下加重或加 速发生发展的疾病.

防御机制被耗竭，GR的数目及亲和力可下降，内环境严重失调，相继出现一个或多个器官衰竭，最后归于死亡。 一、全身适应综合征 Selye，全身适应综合征(GAS)。GAS可分为 三个时期： 1.警觉期 2.抵抗期 3.衰竭期 适应阶段 以交感-肾上腺髓质兴奋为主的反应将逐步消退、肾上腺皮质激素分泌增多、代谢率增高、炎症免疫反应减弱 胸腺、淋巴组织缩小。 机体防御机制的快速动员期 神经—内分泌改变以交感—肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有肾上腺皮质GC的分泌增多。 这些变化的病理生理意义在于使机体处于“应战状态”，有利于机体进行格斗或逃避。 本期持续时间较短。 防御机制被耗竭，GR的数目及亲和力可下降，内环境严重失调，相继出现一个或多个器官衰竭，最后归于死亡。

二、应激性溃疡 应激性溃疡是应激时出现的一种胃十二脂肠粘膜的急性损伤，主要由于应激时粘膜缺血、糖皮质激素增多以及酸中毒等的作用，引起粘膜屏障的结构与功能破坏损害，出现胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡、出血等临床表现。

损害性因素超过了保护性因素 A.胃黏膜缺血（基本条件） 1.）HCO3-盐、黏液生成减少 2.）侵入黏膜H+不易随血流带走或被血中的HCO3-中和 3.）黏膜再生能力减弱，损伤不易修复。 B.胃腔内H+向黏膜内反向弥散（必要条件） C.其他 1.）GC↑→蛋白质分解加强→胃上皮细胞更新减慢2. 2.） 酸中毒时对H+缓冲力减少 3.） 胃黏膜合成的PGE减少

第四节 防治应激相关疾病的病理生理基础 1.排除应激原，病因治疗 ; 2.避免给病人新的应激刺激; 3.恰当的心理治疗和护理; 4.及时识别、治疗应激性损伤.

典型病例 男，19岁，高三学生，以急发腹痛为主叙就诊。经询问得知其自初三年级以来即有腹痛反复发作，往往在考试前无明显客观致病因素下发病，同时伴有烦躁、易怒、钻牛角尖、饭量锐减等情绪行为变化，偶有失眠。腹痛发作情况在中招考试失误后加剧。最后确诊为应激性溃疡，经对症治疗及心理辅导后缓解。 问：1.此患者患病的应激原是什么？为那一类型的应激原？ 2.此种类型的溃疡发病机制是什么？ 3.对此患者单纯的治疗溃疡行不行？为什么？

小 结 1.应激、应激原的概念。 2.应激反应的基本表现。 3. 应激损伤与应激相关疾病。

思 考 题 1.应激原的种类？ 2.LC/NE的基本组成单元及基本效应。 3.HPA的基本组成单元及基本效应。 4.热休克蛋白的基本功能？ 思 考 题 1.应激原的种类？ 2.LC/NE的基本组成单元及基本效应。 3.HPA的基本组成单元及基本效应。 4.热休克蛋白的基本功能？ 5.急性期反应蛋白的主要生物学功能？ 6.应激性溃疡的发生机制？

参 考 文 献 1.金惠铭.病理生理学，人民卫生出版社，2001 2.姚泰.生理学，人民卫生出版社，2000 3.王迪浔. 病理生理学，科学技术出版社，2003 4.金惠铭主编.细胞分子病理生理学，郑州大学出版社，2002 5.陈蔚风主编.医学免疫学，人民卫生出版社，2002