血脂异常诊断与治疗新进展 苏州大学附属第一医院 健康管理中心 蒋廷波

主要内容 1、LDLc正常值应该多少? 2、LDLc“正常”,进一步他汀降脂能否进一步获益? 证据? 3、强化降脂是否获益更多? 4、强化降脂获益和足够安全性能否统一?

(原始预防) 胆固醇水平下降贡献24.2% Primordial prevention Primary prevention (一级预防贡献11.9%) 他汀降Chol,高血压治疗

中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇 水平的增高 Circulation 2004 赵冬 110:1236-1244

心血管危险因素水平纵向变化 钱卫冲等.中国循环杂志,2001;16:47 BMI WHR SBP DBP TC 男性 1984 20.8±2.0 119±18 74±11 121±29 1992 22.1±2.4* 0.82±0.05 77±11* 149±33* 1998 22.1±2.9* 0.85±0.05* 126±18* 80±11*# 187±37*# 女性 21.1±2.4 73±10 123±31 22.9±3.0* 0.78±0.05 118±17 76±11* 147±36* 0.81±0.06** 125±21* 77±10*# 183±30*# 中国江苏:江南某县样本人群15年间胆固醇升高了50%! (LDLc从<70mg/dl很低水平增至100-110mg/dL的“正常”水平而巳),如今CVD成了头号杀手

现存指南错误(过分强调高血压危害而 忽视胆固醇升高的更加危害性) 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南 现存指南错误(过分强调高血压危害而 忽视胆固醇升高的更加危害性) 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413. 表5 血脂异常危险分层方案 危险分层 TC5.18-6.19mmol/l (200-239mg/dl) 或 LDL-c3.37-4.12mmol/l (130-159mg/dl) TC≧6.22mmol/l (240mg/dl) 或 LDL-c ≧4.14mmol/l (160mg/dl) 无高血压且其他 危险因素<3 低危 ??? 低危 中危 高血压或其他 危险因素≧ 3 低危 高血压且其他 危险因素≧ 1 中危 高危 冠心病及其等危症 高危 高危

成人LDL-c>4.9mmol/L,儿童>4.0mmol/L 家族性高胆固醇血症 患病率约1/500,全世界约1000万,中国约260万病人 成人LDL-c>4.9mmol/L,儿童>4.0mmol/L 男性到50岁时≧50%发生致死性/非致死性冠心病 女性到60岁时≧30%发生致死性/非致死性冠心病 高危,不是低危!

2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述 把单项LDLc很高或重度(高危)高血压定为高危人群 危险程度 描 述 极高危 CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（PAD） T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿) 中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2) SCORE评分>10% 高危 单项危险因素显著升高(如LDLc显著升高和重度(高危)高血压) 5%≤SCORE评分<10% 中危 1%≤SCORE评分<5% 低危 SCORE评分<1% European Heart Journal 2011;32:1769–1818

现存指南误导:血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值(常被作为正常参考值上限?按低危?按中危?) 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人 血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413. 危险等级 TLC开始 药物治疗开始 (mmol/l((mg/dl) 治疗目标值 低危：10年危险性<5% 高于目标值 TC≥ 6.99 ( 270 ) LDL-C≥4.92 ( 190 ) TC≤ 6.22 ( 240 ) LDL-C≤ 4.14 ( 160 ) 中危：10年危险性5%-10% TC≥ 6.22（ 240 ） LDL-C≥ 4.14 ( 160 ) TC≤ 5.18 ( 200 ) LDL-C≤ 3.37 ( 130 ) 高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15% TC≥ 4.14 ( 160 ) LDL-C≥2.59 ( 100 ) LDL-C≤ 2.59 ( 100 ) 极高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病 TC≥ 4.14 ( 160 ) LDL-C≥ 2.07 ( 80 ) TC≤ 3.11 ( 120 ) LDL-C≤ 2.07 ( 80 )

2011 ESC/EAS指南：中危病人LDL-c>2.5mmol/L应考虑他汀 血脂“合适”水平: CV低危<1%时 LDLc<1.8-2.6mmol/L 2011 ESC/EAS指南：中危病人LDL-c>2.5mmol/L应考虑他汀 总体CV风险(SCORE)% LDL-C水平 <70mg/dL <1.8mmol/L 70-100mg/dL 1.8-2.5mmol/L 100-155mg/dL 2.5-4.0mmol/L 155-190mg/dL 4.0-4.9mmol/L >190mg/dL >4.9mmol/L <1 无须血脂干预 生活方式干预 生活方式干预，如果不能控制考虑药物治疗 证据等级 Ⅰ/C Ⅱa/A ≥1, <5 Ⅰ/A >5, <10或高危 生活方式干预，考虑药物治疗 生活方式干预，立即启动药物治疗 ≥10或极高危 MI患者，无论基线LDL-C水平，均启动他汀治疗。生活方式干预是基础 European Heart Journal 2011;32:1769–1818

心脏移植的供体(所谓健康人)心脏作血管内超声显示:冠脉内粥样斑块厚度>0.5mm从青少年巳开始,至30岁以上60%, 50岁以上80%以上有冠脉内粥样斑块 JACC 2010;56:630

美国成人LDLc平均水平远高于70mg/dl ,在100-130mg/dl之间,CDH成为第一杀手 灵长类动物,新生儿,守猎群居者,中国贫穷农村地区人群 LDLc<70mg/dl,中国贫穷农村CHD仍极少见 JACC 2010;56:630

1、 LDLc正常值应该多少? 所谓正常范围指以CHD发病机制为基础,既满 足机体生理需要又不至(或很少)发生动脉粥样 硬化(只有通过前瞻性CHD发病率调查或血管 内超声检查来确定)的LDLc范围

2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化 所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(<70mg/dl) 动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。 JACC 2008;51(15):1512-1524 在上述ACC/ADA共识中提及： LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，为防治动脉粥样硬化，CVD患者应该控制LDL-C在50mg/dL。临床实践中，LDL-C是否必须降至50mg/dl我们不在此讨论，但阅读该共识不难发现，字里行间是对积极降脂治疗的肯定。 专家组认为： LDL受体调节血浆LDL水平。人成纤维细胞在体外培养情况下，通过LDL受体途径摄入LDL，直到达到细胞的饱和，导致LDL受体下调。在这种细胞培养条件下，需要的LDL-C是2.5mg/dL。由于在血浆和组织间液的LDL水平之间的梯度是10:1，提示血浆LDL-C浓度达到25mg/dL就足以满足周围胆固醇的需求。 人和动物的饮食和药物干预均显示，降低LDL-C与稳定和逆转动脉粥样硬化相关，部分归因于胆固醇降低，支持LDL-C”低一些，好一些“的观点，尤其是在心血管疾病患者。理论上所有人都应该维持新生儿胆固醇水平，大约50mg/dL，以预防动脉粥样硬化。那些心血管病患者也应该达到类似的低水平。目前还没有确定安全有效的胆固醇低限水平。遗传变异导致终生低胆固醇的个体似乎不仅可以避免心血管疾病，还可免于其它异常，可以想象与其极低的血浆胆固醇水平有关。

2, 传统认为LDLc“正常”, 进一步他汀 降脂能否进一步获益?证据?

LDLc“正常”,无症状(非CHD)人群 是正常健康人? 答案:否 许多AMI或猝死为首发表现的CHD 病人事先无症状 一定数量的无症状所谓“健康”人早巳 存在亚临床CAD

LDLc“正常”,无症状所谓“健康”人 JUPITER – 研究设计 Primary endpoint Placebo run-in 可定 20 mg (n~7500) Placebo (n~7500) No history of CAD men ≥50 yrs women ≥60 yrs LDL-C <130 mg/dL CRP ≥2.0 mg/L Primary endpoint Time to the first occurrence of a majorcardiovascular event Visit: Week: 1 –6 2 –4 3 0 4 13 Final 3–4 y 6-monthly Core slide JUPITER is a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase III study of rosuvastatin 20 mg in the primary prevention of cardiovascular events among patients with low levels of LDL-C (3.36 mmol/L [130 mg/dL]) and elevated levels of CRP (2.0 mg/L). This study is being conducted in approximately 15 000 male and female patients recruited from 24 countries. Patients will be randomised (1:1) to receive either rosuvastatin 20 mg or placebo once daily. The study will continue until 520 cardiovascular events have occurred, which is expected to be after approximately 3–4 years. The primary endpoint is the time to the first occurrence of a major cardiovascular event after randomisation (cardiovascular death, stroke, MI, hospitalization for unstable angina or arterial revascularisation). Secondary endpoints are: total mortality noncardiovascular mortality development of diabetes mellitus development of venous thromboembolic events (deep vein thrombosis or pulmonary embolism) bone fractures discontinuation of study medication due to adverse effects. Reference Ridker PM. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292–2297. Abbreviations CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; y=year; HbA1c=glycated haemoglobin; MI=myocardial infarction Adapted from Circulation 2003; 108: 2292–2297, with permission from Lippincott Williams & Wilkins. Lead-in/ eligibility Randomisation Lipids CRP Tolerability Lipids CRP Tolerability Lipids CRP Tolerability HbA1C JUPITER – 研究设计 CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobin Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297

JUPITER - 基线情况* 年龄 (岁) 66 (60-71) 66 (60-71) 男性 (%) 61.5 62.1 种族 (%) 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901 年龄 (岁) 66 (60-71) 66 (60-71) 男性 (%) 61.5 62.1 种族 (%) 白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5 BMI (kg/m2) 28.3 (25.3-32.0) 28.4 (25.3-32.0) 收缩压 (mmHg) 134 (124-145) 134 (124-145) 舒张压 (mmHg) 80 (75-87) 80 (75-87) Patients in each group were similar at entry and had a median age of 66 years. The study population was diverse and included a large female population (38.2%) and a large proportion of black or hispanic individuals (25.2%). Reference Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207 * 所有数值均为中位数 (四分位数间距) 或人数 (%). Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 19 19

JUPITER - 实验室参数的基线值* 总胆固醇 (mg/dL) 186 (168-200) 185 (169-199) 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901 总胆固醇 (mg/dL) 186 (168-200) 185 (169-199) LDL 胆固醇 (mg/dL) 108 (94-119) 108 (94-119) HDL 胆固醇 (mg/dL) 49 (40-60) 49 (40-60) 甘油三酯 (mg/dL) 118 (85-169) 118 (86-169) hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1) 4.3 (2.8-7.2) 葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102) 94 (88-102) HbA1c(%) 5.7 (5.4-5.9) 5.7 (5.5-5.9) 肾小球滤过率 (ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7) 73.6 (64.6-84.1) Patients had low to normal LDL-C at baseline (median 108 mg/dL). The treatment groups were well matched in terms of laboratory parameters at baseline. Reference Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207 hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数 * 所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目 (%). Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 20 20

JUPITER - 病史 n=8901 n=8901 目前仍为吸烟者 (%) 15.7 16.0 病史 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901 目前仍为吸烟者 (%) 15.7 16.0 CHD的家族史† (%) 11.2 11.8 代谢综合征‡ (%) 41.0 41.8 服用阿司匹林(%) 16.6 16.6 按传统危险因素计算:JUPITER人群列为中危,目标LDLc<130mg/dL,按指南没有他汀适应证,LDLc巳算正常 JUPITER试验已突破了单纯以LDLc水平决定是否使用他汀的概念 hsCRP>2mg/dL是又一个决定使用他汀的危险Marker Patients recruited into the JUPITER study would not usually be eligible for statin therapy according to current treatment guidelines. In order to be eligible for the study, men had to be  50 years of age and women had to be  60 years of age. As a result, all eligible study patients had age as a risk factor as defined by the NCEP ATP III treatment guidelines (NCEP ATP III definition: men  45, women  55 yrs)1. A substantial number of patients also had other cardiovascular risk factors including hypertension, low HDL-C, family history of premature CHD and smoking amongst others.2,3 Reference Grundy SM et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-239. Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207 Ridker PM et al. Baseline characteristics of participants in the JUPITER trial, a randomised placebo-controlled primary prevention trial of statin therapy among individuals with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein. Am J Cardiol 2007; 100: 1659-1664. †提早发生CHD的家族史定义为一级亲属中男性在55岁之前、女性在65岁之前就出现CHD； ‡ 代谢综合征根据AHA/NHLBI共识标准定义 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 21 21

JUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影响; 瑞舒伐他汀和安慰剂之间的变化百分比 10 LDL-C HDL-C TG hsCRP 4% p<0.001* -10 17% -20 和基线相比，变化的百分比 (%) p<0.001 -30 37% Results. Compared to placebo, treatment with rosuvastatin 20 mg resulted in a significant change from baseline at 12 months for LDL-C, HDL-C, TG and hsCRP and these effects were maintained over the study period:- LDL-C: At 12 months, LDL-C declined from 108 mg/dL (2.8 mmol/L) at baseline to 55 mg/dL (1.4 mmol/L) in the rosuvastatin group and to 110 mg/dL (2.8 mmol/L) in the placebo group. The difference between groups was statistically significant at 12, 24, 36 and 48 months (p< 0.001). HDL-C: At 12 months, HDL-C increased from 49 mg/dL (1.3 mmol/L) at baseline to 52 mg/dL (1.3 mmol/L) in the rosuvastatin group and to 50 mg/dL (1.3 mmol/L) in the placebo group. The difference between groups was statistically significant at 12 months (p< 0.001), 24 months (p< 0.001) and 36 months (p=0.003) but this statistical difference was not maintained at 48 months (p=0.34). TG: At 12 months, TG declined from 118 mg/dL (1.3 mmol/L) at baseline to 99 mg/dL (1.1 mmol/L) in the rosuvastatin group and to 119 mg/dL (1.3 mmol/L) in the placebo group. The difference between groups was statistically significant at 12, 24, 36 and 48 months (p< 0.001). hsCRP: At 12 months, hsCRP declined from 4.2 mg/L at baseline to 2.2 mg/L in the rosuvastatin group and in the placebo group from 4.3 mg/L at baseline to 3.5 mg/L. The difference between groups was statistically significant at 12, 24, 36 and 48 months (p< 0.001). Note: all values presented above are median. The mean LDL-C difference between groups at 12 months was 47 mg/dL (1.2 mmol/L). Reference Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207 -40 p<0.001 50% -50 p<0.001 -60 高敏CRP下降37% LDLc下降50% * 研究结束时（48个月）的P值 = 0.34 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 22

JUPITER – 主要终点: 首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛 或动脉血管成形术的时间 安慰剂 瑞舒伐他汀20 mg 风险率 0.56 (95% 可信限 0.46-0.69) P<0.00001 1 2 3 4 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 累计发生率 随访（年） 2年的NNT = 95 5年*的NNT = 25 明显获益提前终止 Results: At the time of study termination (median follow-up 1.9 years, maximal follow up 5.0 years), 142 first major cardiovascular events had occurred in the rosuvastatin group and 251 in the placebo group which represented a 44% relative risk reduction (HR 0.56; 95% CI: 0.46 to 0.69; p<0.00001). The rates of the primary endpoint were 0.77 and 1.36 per 100 person-years of follow-up in the rosuvastatin and placebo groups, respectively. The number of patients who would need to be treated with rosuvastatin for 2 years to prevent one primary endpoint event is 95, the number needed to treat (NNT) for 4 years is 31. If this figure is projected out to 5 years based on the model proposed by Altman and Andersen then the NNT is 25. Reference Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207 NOTE: COPYRIGHT PERMISSIONS REQUIRED FOR THIS SLIDE 存在风险的人数 瑞舒伐他汀 安慰剂 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174 *Extrapolated figure based on Altman and Andersen method Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

JUPITER研究中,LDLc降至<50mg/dL的 病人CV事件降低和不良反应 又是如何? JACC 2011;57: 1666

治疗前基线LDLc水平不管多低,使用可定一致获益 JACC 2011;57: 1666

LDLc降至50mg以下<LDLc未降至50mg以下<安慰剂组 CV事件发生率: LDLc降至50mg以下<LDLc未降至50mg以下<安慰剂组 JACC 2011;57: 1666

不良反应发生率 降至50mg以下 vs未降至50mg以下: 二组无差别 JACC 2011;57: 1666

把LDLc降至<1.8mmol/L和hsCRP降至<2mg/L获益最大 JUPITER试验结果同时显示: 把LDLc降至<1.8mmol/L和hsCRP降至<2mg/L获益最大 LDLc降不到<I.8mmol/L或hsCRP降不到<2mg/L结果一 样较差,但好于安慰剂 Lancet 2009;373:1175

迄今最权威的协作荟萃中表明: hsCRP水平可独立预测CV事件,其危险程度在西方人 资料中超过传统危险因素血压和胆固醇 血脂专家认为:JUPITER结果应在ATPiV中反映出来, 事实上加拿大血脂指南巳将其写入

JUPITER试验给人的启示: 1,传统认为LDLc“正常”值的概念受到极大挑战, 为防治动脉粥样硬化, 所有人应把LDL-c控制在 50mg/dl(<70mg/dl)左右的理念进一步加深 2,传统CVD危险分层显然有不足之处,加入新的 危险因素有其必要性 3, JUPITER试验结果影响指南修订,进一步加深 对动脉粥样硬化发生发展基本机制的了解

加拿大2009年血脂指南增加JUPITER人群 一级预防LDLc目标值<2 加拿大2009年血脂指南增加JUPITER人群 一级预防LDLc目标值<2.0mmol/L Can J Cardiol 2009;25:567

动脉粥样硬化： LDL-C和炎症反应是动脉粥样硬化发生发展二个密不可分的最重要因素(不仅仅是LDLc) 其他促进因素：高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、不运动等 先看一下动脉粥样硬化的形成过程。 动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程，内皮功能异常是这个过程的起始。很多因素都可导致血管内皮功能异常，如高胆固醇、高血压、糖尿病、感染等。内皮功能异常时，LDL-C穿过内皮进入动脉壁，引发炎症反应，继而LDL-C被氧化，氧化的LDL-C被巨噬细胞吞噬。之后，吞噬有氧化LDL-C的巨噬细胞转变成泡沫细胞，泡沫细胞在动脉壁中聚集，死亡后细胞内脂质释放，大量脂质堆积形成脂肪纹。随着这种过程的进行，脂质核心越来越大，逐渐形成动脉粥样硬化斑块。 LDL-C 氧化 LDL-C 斑块破裂 斑块不稳定 和血栓形成 氧化 炎症 内皮功能受损 Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

3, 强化降脂是否获益更多?

最新CTT (2010)汇总分析： 他汀心血管获益与降LDL-C的幅度相关 LDL-C每降低1mmol/L 冠心病死亡 20% (P<0.0001) 其他心源性死亡 11% (P=0.002) 全因死亡 10% (P<0.0001) 如LDLc降低2mmol/L, 上述获益加倍 Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681

CTT(2010)汇总分析： 他汀的心血管获益与基线LDL-C水平无关 积极 vs. 常规 他汀 vs. 对照 所有研究 即使基线LDL-C<2mmol/L，也能从他汀治疗中获益 Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681

新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更多(CTT 2010) 5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) 强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 ↓13% (P<0.0001) 冠脉血运重建 ↓19% (P<0.0001) 缺血性卒中 ↓16% (P=0.005) Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681

临床试验结果:LDLc尚没有探底 二级预防 一级预防 LDL-C 值 mg/dL (mmol/L) WOSCOPS – Pl AFCAPS - Pl AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Pl LIPID - Rx 4S - Pl CARE - Rx LIPID - Pl CARE - Pl HPS - Rx 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 事件率 (%) 6 二级预防 一级预防 Rx – 他汀治疗 Pl – 安慰剂 Pra – 普伐他汀 Atv –阿托伐他汀 Sim – 辛伐他汀 200 (5.2) PROVE-IT - Pra PROVE-IT – Atv TNT – Atv10 TNT – Atv80 IDEAL-Sim This slide shows the relationship between LDL-C levels and CV event rate in a number of large statin clinical trials and demonstrates that the lower the level of LDL-C observed, the lower the CV event rate. This observation supports the NCEP recommendations to treat to a goal LDL-C concentration.1,2 However, although substantial reductions in LDL-C were obtained with statins (by 23-37%) they do not entirely eliminate events, suggesting that lipid parameters besides LDL-C, such as HDL-C, triglyceride, lipoprotein (a), and LDL particle size and susceptibility to oxidation as well as other risk factors and pleiotropic effects of these drugs, influence CHD risk. The results from on-going trials should answer questions of whether further reductions in LDL-C will provide additional benefit. References Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435. Adapted from Rosenson RS. Statins: can the new generation make an impression? Expert Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279, with permission from Ashley Publications. Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435 with permission. Copyright (c) 2005 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. IDEAL-Atv MEGA-Pl ASCOT-PL MEGA-Rx Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279, N Engl J Med 2005;352:1425–1435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155

CV事件危险度: LDL-C越低越少,不良反应无差别 JACC 2005,46:1411

IVUS下动粥容量百分比变化与LDLc关系: LDLc降至70mg/dl以下,可望斑块缩小 1.8 CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin 1.2 Median Change In Percent Atheroma Volume (%) ACTIVATE placebo 0.6 REVERSAL atorvastatin A-Plus placebo r2= 0.95 p<0.001 -0.6 ASTEROID rosuvastatin -1.2 50 60 70 80 90 100 110 120 On-Treatment LDL-C (mg/dL) JAMA 2006; 295:1556-1565 Cleve Clin J Med 2006;73:937-944

2011 ESC/EAS血脂异常管理指南发表 欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS) 2011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）携手发布了欧洲血脂异常管理指南 European Heart Journal 2011;32:1769–1818 40

新指南 vs 既往指南： 高危/极高危人群取消LDL-C启动值 ACS 稳定性冠心病、T2DM、卒中 指南 启动值 2004 NCEP ATP Ⅲ指南 LDL-C <100mg/dl 可考虑 2007 中国 LDL-C ≥80mg/dl 2009 加拿大 无须考虑LDL-C水平 2011 ESC/EAS指南 无须考虑LDL-C水平启动药物 指南 启动值 2004 NCEP ATP Ⅲ指南 LDL-C ≥100mg/dl (<100mg/dl 可考虑) 2007 中国 2009 加拿大 无须考虑LDL-C水平 2011 ESC/EAS指南 LDL-C <70mg/dl考虑药物治疗 (若LDL-C ≥70mg/dl，立即药物治疗) 1. European Heart Journal 2011;32:1769–1818 2. Can J Cardiol 2009;25(10):567–579 3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413 4. Circulation 2004;110:227–239

2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐 推荐意见 证据等级 LDL-C是首要治疗靶点 Ⅰ/A 若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点 Ⅱa/A 在治疗高TG过程中，可评估TG水平 Ⅱa/B 混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点 Apo B或非HDLc可作为次要干预靶点 HDL-C不推荐作为干预靶点 Ⅲ/C Apo B/Apo AⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点 LDL-C：目前所有指南均将其作为首要干预靶点； HDL-C：尽管流调HDL-C和CVD风险相关，但缺乏干预HDLc减少CV危险的临床证据,故无目标水平,也不推荐作为干预靶点 European Heart Journal 2011;32:1769–1818

HDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关 68项长期前瞻性研究，N=302,430 流行病学研究证实： HDL-C每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3% The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000

但药物干预性研究中， HDL-C水平与CVD风险无显著相关性 108项随机对照研究(其中他汀研究62项)，包括299,310名有心血管事件风险的受试者； 调整LDL-C水平后，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性 vs. 调整HDL-C水平后，LDL-C水平与CVD风险仍有显著相关性 BMJ 2009;338:b92

JUPITER试验分析HDLc和“残余”CVE结果显示: 安慰剂组(浅兰柱):HDLc越低,CVE越高 Lancet 2010;376:333 JUPITER试验分析HDLc和“残余”CVE结果显示: 安慰剂组(浅兰柱):HDLc越低,CVE越高 可定治疗组(深兰柱):HDLc高低与CV事件无差别 说明LDLc降得足够低(55mg/dL),HDLc不再是“残余”CVE的指标 Lancet 2010;376:333

纵观NCEP ATP演变： CHD患者的LDL-C达标值lower and lower ATP I ATP II ATP III ATP III更新 ATP IV 1988 1993 2001 2004 ？ CHD患者， LDL-C ≤100mg/dL 着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者 CHD患者， LDL-C<100mg/dL, 可选择 LDL-C<70mg/dL CHD患者， LDL-C <100mg/dL 不仅ADA/ACC专家共识表明，对有心脏代谢风险的患者，血脂控制力度需要加强；纵观NCEP ATP的演变，我们也不难发现，对CHD患者的LDL-C达标值，也明显呈现“lower and lower”的态势。 ATP I于1988年制订，着眼于LDL-C水平，其中主要描述了对LDL-C水平升高（≥160mg/dL）和LDL-C水平临界升高（130-159mg/dL）伴多个（2+）其它危险因素的个体，CHD一级预防的策略。ATP II（1993年）在ATP I的基础上，主要增加了对已有CHD患者的管理，其中明确指出，对这类患者应该积极控制LDL-C，将其目标值设定为≤100mg/dL。ATP III（2001年）继续沿用了ATP II的推荐。但在2004年的更新中，随着大规模临床研究（如PROVE IT）的先后发表，积极降脂的策略越来越成为学术界的主流声音。更新建议：对CHD患者，仍然建议目标值定为≤100mg/dL；但对于基线LDL-C<100mg/dL的患者，可选择降LDL-C<70mg/dL。 Evolution of the NCEP guidelines To enhance the understanding and awareness regarding the risks of hyperlipidemia and to help guide physicians as to how to reduce this cardiovascular risk, the National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) released its first set of guidelines in 1988. The subsequent ATP II report, released in 1993, incorporated findings from angiographic trials and large meta-analyses in a format that provided clinicians with recommendations for clinical practice. ATP II recommended that all patients with established coronary heart disease (CHD) be treated to a goal low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) of 100 mg/dl. ATPIV,预测目标值 可能是<70mg/dl JACC 2010;56:630 NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239

4, 强化降脂获益和足够安全性能否统一? 整体而言,他汀十分安全,利>>>弊, 大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别

CTT协作荟萃安全性结论: 肿瘤发生并不因强化降脂 而增加,不增加非心血管事件 强化降脂与一般降脂比: 肌溶发生增加约 Lancet 2010;376:1670 CTT协作荟萃安全性结论: 肿瘤发生并不因强化降脂 而增加,不增加非心血管事件 强化降脂与一般降脂比: 肌溶发生增加约 4/10000,此增加只见于 辛伐他汀80mg/d的二个 研究,而不是阿托伐他汀 或可定 即使基线LDLc巳<2mmolL, 进一步强化降脂未产生 更多不良反应

他汀安全性误区: 降脂作用越强的他汀越不安全, 降脂作用越弱的他汀越安全

“6原则”是所有他汀治疗“致命的弱点” 他汀“6原则” 8倍剂量 进一步降低18%的LDL-C 降低6% 降低6% 降低6% 8倍剂量！！！ 10 20 30 40 50 60 70 80 他汀剂量 (mg) Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.

不同剂量级别他汀降LDL-C幅度比较 药物 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 立普妥® 37% 43% 49% 55% 氟伐他汀 15% 21% 27% 33% 洛伐他汀 29% 45% 普伐他汀 20% 24% 瑞舒伐他汀 38% 48% —— 辛伐他汀 32% 42% 立普妥卓越的临床获益，源于它能够提供无法超越的降LDL-C疗效。 这是不同剂量他汀降LDL-C幅度比较，该数据来源于对164项他汀类药物研究的荟萃分析。从表中可以看到，立普妥和瑞舒伐他汀是2个降脂疗效最强的他汀，瑞舒伐他汀的降脂疗效较立普妥更强，立普妥80mg的LDL-C降低幅度为55%，瑞舒伐他汀80mg的LDL-C降低幅度为58%，但瑞舒伐他汀80mg由于其安全性问题，未被FDA批准用于临床。FDA批准的瑞舒伐他汀的最大临床使用剂量不得超过40mg，在中国的最大使用剂量为20mg，而瑞舒伐他汀20mg的LDL-C降幅为48%，并未超过立普妥55%的最大降幅。因此，在目前上市的他汀中，立普妥提供的降LDL-C疗效是无法超越的。 另外，辛伐他汀最大剂量80mg由于其在A to Z研究中出现9例肌肉不良事件，目前其使用备受争议。 FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg 辛伐他汀80mg/d认为不安全 BMJ 2003: 326;1－7

VOYAGER：再次验证他汀“6原则” † * ‡ # # # 5 10 20 40 80 剂量 (mg) *p<0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比 †p<0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 ‡p<0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比 #p<0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 ##p<0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比 † * ‡ # # # 5 10 20 40 80 剂量 (mg) Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76. 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 52

82 初始治疗即需要 强效他汀 他汀”6原则”的存在，即使增加剂量，但收效甚微 起始剂量他汀的降脂效应已决定其70%的最大效应 他汀起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子 82

对肌肉的影响 - 效益:风险 CK >10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度 西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg) 普伐他汀 (20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀 (40, 80 mg) 3.0 2.5 2.0 CK >10 × ULN的发生率 (%) 1.5 1.0 The relationship between benefit and risk is a key consideration when assessing any drug. This slide shows available doses for the available statins, expressing percent LDL-C reduction vs percent of patients with CK elevations more than 10 x ULN. These data, taken from Davidson’s review of the lessons from the FDA review of rosuvastatin – adapted from Brewer’s benefit-risk assessment of rosuvastatin, show that the effect of rosuvastatin on CK elevations is certainly no worse than other statins up to 40 mg, and is combined with better effects on LDL-C reduction. (Rosuvastatin data are from the rosuvastatin clinical development programme, that for the other statins is from independent sources). Importantly this data highlights the difference between rosuvastatin and cerivastatin in benefit:risk profile. The latter had to push to high doses to achieve only modest LDL-C reductions (the maximum 0.8 mg dose of cerivastatin only produced a 42% reduction in LDL-C). References Davidson M. Rosuvastatin safety: lessons from the FDA review and post-approval surveillance Expert Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557 Brewer HB. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Reproduced from Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K with permission from Excerpta Medica Inc. 0.5 0.0 20 30 40 50 60 70 LDL-C 的降低幅度 (%) 立普妥和可定对肌肉影响与剂量关系不大 其他他汀剂量倍增后明显增加 Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

2010年3月19日： FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告 他汀强化降脂治疗不可忽视安全性 http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm

SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高肌病发生率 肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK>10x ULN 2010年FDA风险报告:辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过40mg/d, 与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过20mg/d, 不要与大环内酯类抗生素,红霉素,克拉霉素等合用,…….. SEARCH Study Collaborative Group. Am Heart J. 2007;154(5):815-23, Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.

FDA最新发布改变 辛伐他汀安全使用 剂量如左表: 1,一些抗生素,环胞 素等禁与合用 2,使用胺碘酮,维拉 帕米,合心爽时,不 得>10mg/日剂量 3,使用氨氯地平,雷 诺嗪时,不得>20mg/日剂量 4,避免饮用大量葡 萄汁 摘自NEJM 2011年7月28日

他汀引起肌病机制 确切机制不清 主要与血浓度过高有关 部分可能使用他汀后暴露了原先无症状肌病 与SLCO1B1基因变异有关 Atherosclerosis 2010;210:337

C变异基因者使肝摄取他汀↓ 他汀血浓↑ 易致 肌病 人群单核苷酸多态性分布频率:CC:2.1%, CT:24.9% TT:73.0% 他汀 摄入肝细胞 有机阴离子转运多肽C 编码基因SLCO1B1 第12对染色体上基因SLCO1B1位于第11内含子的一个等位变异基因C的病人,与等位基因TT者比,肌病风险比为4.5,二个等位变异基因CC的病人肌病风险比为16.9, 60%肌病病人可归因于C变异 C变异基因者使肝摄取他汀↓ 他汀血浓↑ 易致 肌病 人群单核苷酸多态性分布频率:CC:2.1%, CT:24.9% TT:73.0% Atherosclerosis 2010;210:337

对高加索人根据SLCO1B1基因型 推荐他汀最大量 药物 SLCO1B1基因型 TT TC CC 辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 瑞苏伐他汀 中国新药杂志 2010;19: No18 药物 SLCO1B1基因型 TT TC CC 辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 瑞苏伐他汀 氟伐他汀 80mg/d 40mg/d 40mg/d 20mg/d 80mg/d 20mg/d 40mg/d 80mg/d 不同他汀对摄入肝细胞能力的编码基因SLCO1B1 的依赖程度不同,决定了CC基因型的最大推荐量

对肝脏的影响 - 效益:风险 ALT > 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度 多数他汀剂量倍增后对ALT有明显影响 瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀 (40, 80 mg) 3.0 洛伐他汀 (20, 40, 80 mg) 2.5 氟伐他汀 (20, 40, 80 mg) 2.0 ALT >3×ULN 的发生率(%) 1.5 1.0 The relationship between benefit and risk is a key consideration when assessing any drug. This slide shows available doses for the available statins, expressing percent LDL-C reduction vs percent of patients showing persistent ALT elevation. These data, taken from Davidson’s review of the lessons from the FDA review of rosuvastatin1 – adapted from Brewer’s benefit-risk assessment of rosuvastatin2, show that the effect of rosuvastatin on the liver (as assessed by ALT elevations) is certainly no worse than other statins up to 40 mg, and is combined with better effects on LDL-C reduction. (Rosuvastatin data are from the rosuvastatin clinical development programme and data for the other statins are from independent sources). References Davidson M. Rosuvastatin safety: lessons from the FDA review and post-approval surveillance Expert Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557 Brewer HB. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Reproduced from Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K with permission from Excerpta Medica Inc. 0.5 0.0 20 30 40 50 60 70 LDL-C的降低幅度(%) ALT 持续升高：ALT 连续两次 >3 倍正常上限 Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557 多数他汀剂量倍增后对ALT有明显影响

超强他汀有何临床实际意义? 举例: 如要降LDLc37%:辛伐他汀40mg,氟伐他汀80mg, 普伐他汀80mg, 只需立普妥10mg,可定5mg ACS病人LDLc下降指南要求下降>40%, 立普妥20mg或可定10mg可达到 辛伐他汀80mg才可达到,但因不安全巳不再推荐, 其他他汀根本无法达到 结论:作用越强的他汀应该越安全!

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