第二十二章 抗高血压药 1.定义：能降低外周血管阻力，使动脉血压 下降，治疗高血压的药物。 2.高血压：以体循环动脉血压增高为主要表现 的一种临床综合症。 1999年WHO将高血压定义为：在未服抗高血压药时，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。

3.高血压分型：原发性（90%）和继发性（10%）。 4.按病情分类 高血压分型 舒张压（mmHg） 收缩压（mmHg） 正 常 60<85 90<130 正常高值 85～89 130～139 Ⅰ期 90～99 140～159 Ⅱ期 100～109 160～179 Ⅲ期 ﹥110 ﹥180 高血压危象 ﹥110 200

5. 影响因素： 直接影响动脉血压调节的基本因素有 外周血管阻力（除心血管和脑血管以外的躯干、四肢血管） 心脏功能和 血容量。 这些因素主要通过 ①交感神经系统； ②肾素-血管紧张素-醛固酮 两个系统的调控来保持血压的相对稳定。

第一节┃抗高血压药的分类（6类） (1)利尿降压药：氢氯噻嗪 (2)钙通道阻滞药: 硝苯地平、尼群地平等。 (3)肾上腺素受体阻断药 ①α1-R阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪等。 ②β-R阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等。 ③α、β-R阻断药：拉贝洛尔等。 (4)RAAS(肾素－血管紧张素系统)抑制药 ①血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：卡托普利 ②血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦 ③肾素抑制药：雷米吉林

(5)交感神经抑制药 ①中枢性交感神经抑制药：可乐定、甲基多巴等。 ②神经节阻断药：美加明、樟磺咪吩等。 ③去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平、胍乙啶等。 (6)血管扩张药 ①直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠 ②钾通道开放药：吡那地尔 ③其他：吲达帕胺、酮舍林

第二节 创新药物 ——阿齐沙坦酯 Edarbi

1、优点：与血管紧张素转化酶抑制剂(A-CEI)类降压药物相比 1）具有平稳持久降压、不会引起干咳 2）还可通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险（减少并发症） 3）还能通过部分激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）而对糖尿病患者产生潜在的保护作用

2、药理作用机制： 血管紧张素 II 是 RAS 系统中重要的效应肽，以广泛途径发挥关键的升血压作用 包括： ①刺激醛固酮的合成和分泌引起水钠潴留； ②收缩肾脏及全身小动脉血管； ③激活交感神经系统； ④细胞增生等。

阿齐沙坦选择性阻断血管紧张素 II 与 AT1 受体结合（阿齐沙坦对 AT1 受体的亲和力高出 AT2受体的 10000 倍以上）， 其作用不依赖于血管紧张素 II合成途径，故避免了 ACEI 对缓激肽水平的影响，几乎没有干咳等副作用。

3、药动学特点： 阿齐沙坦酯在胃肠道吸收过程中，水解为活性产物——阿齐沙坦。 以阿齐沙坦酯给药后， 测得阿齐沙坦的绝对生物利用度约 60%。 口服阿齐沙坦酯后，1.5~3h内达到血药高峰浓度。食物不影响阿齐沙坦酯的生物利用度。 阿齐沙坦具有高血浆蛋白结合率（PB>99%），主要与血清白蛋白结合。 极少量可透过血脑屏障。 阿齐沙坦可透过怀孕大鼠的胎盘屏障并在胎儿中分布。

4、不良反应：头晕、腹泻 5、禁忌：妊娠高血压 因为妊娠第 2 或第 3 个月期间使用Edarbi， 可能导致正在发育的胎儿损伤，甚至死亡。 6、剂量及用法 阿齐沙坦酯用于治疗成人原发性高血压， 推荐剂量是80 mg 每天服用 1 次。 对用高剂量利尿药治疗患者考虑起始剂量 40 mg。早餐前后均可服用

问题与思考 1、设计最佳实验方法验证药理活性 2、设计最佳实验方法检测药动参数

第三节┃常用抗高血压药 一、利尿降压药（基础降压药） 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 第一线抗高血压药是： 利尿药、钙通道阻滞药、β受体阻滞药、 ACE抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。 一、利尿降压药（基础降压药） 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide

[药理作用] 1.降压作用 特点: ①降压作用确切、温和、持久、平稳； ②使收缩压和舒张压成比例地下降，对卧位 和立位血压均能降低，无体位性低血压； ③长期用药无耐受性。 2.降压机理 1)利尿排钠，降低血容量(初始用药)； 2)由于胞内低钠，使Na+-Ca2+交换减少Ca2+内流↓→降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性(长期用药)。

单用于轻度高血压，作为基础降压药与其他降压药合用于各期高血压。 3.临床应用 单用于轻度高血压，作为基础降压药与其他降压药合用于各期高血压。 4.不良反应 长期大剂量使用可致低血钾，血脂、血糖、尿酸及血浆肾素活性升高，合用β受体阻滞药可降低肾素活性。

二、钙通道阻滞药 药物:硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。 抑制胞外Ca2＋的内流，使血管平滑肌细胞内处于适当缺Ca2＋状态，导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。

⑴降压作用强、快，临床上使用该药的缓释剂或控释剂； ⑵反射性心率↑，心输出量↑，肾素活性↑。 硝苯地平 nifedipine 1.降压作用特点 ⑴降压作用强、快，临床上使用该药的缓释剂或控释剂； ⑵反射性心率↑，心输出量↑，肾素活性↑。 2. 各型高血压，尤以低肾素性高血压疗效好，可单用或与利尿药、β受体阻滞药、ACEI合用，以增强疗效，减少不良反应。 3. 不良反应：常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿。 本品短效制剂可能会加重心肌缺血，故不应用于伴心肌缺血症。

[特点] 不引起体位性低血压，长期用药不易产生耐受性。降压作用缓慢、温和。 三、肾上腺素受体阻滞药 代表药（普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等）。 普萘洛尔 propranolol [药理作用] 1.降压作用：口服2-3周，舒张压降低10~15%，合用利尿药增加降压效果。 [特点] 不引起体位性低血压，长期用药不易产生耐受性。降压作用缓慢、温和。

[作用机制] 与阻断β-R有关。 1.减少心输出量。(阻断心脏β1-R ) 。 2.抑制肾素分泌。阻断肾脏β-R，肾素分泌减少→打断RAAS形成。 抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的β2-R，减少NA释放。 4.  中枢性降压 ： 阻断血管运动中枢的β-R。 5.  增加前列环素（PGI2）的合成。

[临床应用] 1. 轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。 2. 对伴有心绞痛、心律失常、脑血管病变的高血压病人也有显著效果。 支气管哮喘、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。

作用于RAAS的药物主要有:ACEI（血管紧张素转化酶抑制药）和AngⅡ（血管紧张素Ⅱ）受体拮抗药。 四、肾素-血管紧张素系统抑制药 作用于RAAS的药物主要有:ACEI（血管紧张素转化酶抑制药）和AngⅡ（血管紧张素Ⅱ）受体拮抗药。 (一)血管紧张素转化酶抑制药 1、特点：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是一个很强的血管收缩剂。 2、降压机制：是阻止血管紧张素Ⅱ（AngⅡ)的生成，保存缓激肽的活性

3、ACEI作用特点： ①降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响； ②可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构； ③能增加肾血流量，保护肾脏； ④能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变； ⑤久用不易产生耐受性。

4.常用药物： 　卡托普利(短效，各型高血压) 依那普利(长效，各型高血压)

卡托普利 （captopril，巯甲丙脯酸、开博通） 【体内过程】 口服F约 70％，空腹服用增加其吸收。口服后15～30min开始降压，降压维持续8～12 h，主要以原形中尿排出。不易透过血脑屏障。

抑制血管紧张素I 转化酶（ACE），使血管紧张素 I 转化为血管紧张素Ⅱ减少，降低外周阻力。 【药理作用】 抑制血管紧张素I 转化酶（ACE），使血管紧张素 I 转化为血管紧张素Ⅱ减少，降低外周阻力。 卡托普利 血管紧张素原 肾素 AngⅠ ACE ATⅡ（AngⅡ） →收缩血管，促进NA释放，醛固酮分泌。 （-）

降压机制：①抑制整体及血管局部ACE,减少AngⅡ形成；②抑制ACE，减少缓激肽降解，增强扩血管效应；③减少肾脏组织中AngⅡ的生成，抑制醛固酮分泌，促进水钠排泄。 缓激肽①可激活血管内皮L-精氨酸及NO生成，②刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），促进前列腺素合成，增强扩血管效应。

能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血液动力学和器官灌流。 [临床用途] 1.治疗各型高血压，对高肾素型高血压和肾性高血压较好。 2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死： 能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血液动力学和器官灌流。 ACE抑制药对心、脑、肾等器官有保护作用，能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制药为首选药

【不良反应】 刺激性干咳、血管神经性水肿、高血钾 2. 久用可降低血锌可致皮疹、嗜酸细胞增多、味 觉及嗅觉改变。 （因减少 醛固酮分泌 ）等。 2. 久用可降低血锌可致皮疹、嗜酸细胞增多、味 觉及嗅觉改变。 3. 高血钾及妊娠初期禁用(因使胎儿生长迟缓 ) 。 耐受性良好，但应从小剂量开始使用。

（二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 氯沙坦 为非肽类AngⅡ受体拮抗药。 【作用】 氯沙坦可选择性地与AT1 结合，阻断AngⅡ引起的血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。尚有增加尿酸排泄。

【临床应用】各型高血压，效能与依那普利相似， 50mg/次/日，即可有效控制血压。用药3～6 周可达最大降压效果。 【不良反应】与ACEI相似。主要有头晕、高血钾和体位性低血压，不致咳嗽及血管神经性水肿。

第四节 其他抗高血压药 一、交感神经抑制药 (一)中枢交感神经抑制药 CNS内存在着控制外周交感神经兴奋或抑制的神经元。“抑制性神经元”兴奋→外周交感神经功能下降→血压↓。

可乐定 clonidine [作用特点] l.降压作用中等偏强，对正常或高血压均有降压作用； 2.降压时伴有心率↓，心输出量↓，对肾血流量无明显影响； 3.镇静、镇痛作用； 4.抑制胃肠道运动和分泌。

1. 激动血管运动中枢延髓腹外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感张力降低； [降压机制] 较复杂。 1. 激动血管运动中枢延髓腹外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感张力降低； 2. 激动外周交感神经突触前膜α2受体，负反馈地抑制NA释放； 3. 激动脑内阿片受体，促进内源性阿片肽的释放。

1. 中度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜，与利尿剂合用有协同作用。 【临床应用】 1. 中度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜，与利尿剂合用有协同作用。 2. 可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。 [不良反应] 1. 多见口干，嗜睡和便秘; 2. 久用引起水钠潴留; 突然停药出现反跳，血压上升。 3. 其他：阳痿、抑郁、浮肿、体重增加和心动过缓等。

（三）外周交感神经抑制药 1. 抑制交感神经末梢摄取NA和DA，耗竭递质而产生降压作用，如利血平及胍乙啶。  （三）外周交感神经抑制药 1. 抑制交感神经末梢摄取NA和DA，耗竭递质而产生降压作用，如利血平及胍乙啶。 2. 是印度萝芙木根中的主要生物碱，国产萝芙木提取的总生物碱的制剂称降压灵。 3. 降压特点是缓慢而持久。因不良反应较多，仅作为降压药复方制剂的成分之一 。

二、血管扩张药 (一)直接扩张血管药----肼屈嗪 1.降压作用:直接扩张小动脉血管平滑肌，降低外周阻力而降压。降压机制可能是干预血管平滑肌细胞Ca2+内流。 2. 降压时伴有反射性心率↑，心输出量↑，血浆肾素活性↑及水钠潴留↑，从而减弱其降压作用。 故一般不单独使用。合用利尿药和β受体阻滞药可增效。 【降压特点】 降低舒张压>收缩压。降压作用快而较强，口服后20～30 min显效。1次给药维持12 h。

【不良反应】 头痛、面红、粘膜充血、心动过速，并可诱发心绞痛和心力衰竭； 大剂量长期应用可产生红斑狼疮样综合征，一旦发生, 应停药并用皮质激素治疗。

硝普钠 （亚硝基铁氰化钠） 1. 降压作用：快、强、短 。扩张小A、小V血管平滑肌，减少心脏前后负荷，利于改善心功能。 2. 作用机制：在血管平滑肌内代谢产生NO，与血管舒张因子（EDRF）相似，NO激动鸟苷酸环化酶，使cGMP增加而舒张血管。 3. 口服不吸收，需静脉注射。 4.用于高血压危象，亦用于高血压合并难治性心衰、嗜铬细胞瘤引起的高血压等。 5. 不良反应:过度降压引起呕吐、出汗、头痛、心悸。

(二)钾通道开放药 【药理作用】 1. 扩张血管，血压下降，作用强于哌唑嗪。 2. 降压机制:通过开放K＋通道，K＋外流↑，细胞膜超极化，Ca2＋内流↓ ，血管舒张，血压↓。 【临床应用】 主要用于轻、中度高血压。与利尿药和β受体阻滞药合用可提高疗效。 【不良反应】 水钠潴留、头痛、嗜睡、心悸、体位性低血压等。

第五节┃高血压药物治疗的新概念 一、治疗原则： 1、有效治疗与终生治疗 根据高血压程度选用药 1)轻度选用氢氯噻嗪利尿药。 2)中度加用或单用其它药如β受体阻断药， ACEⅠ，钙拮抗药等。 3)重度静脉注射，如硝普钠。长期使用， 联合用药以增强疗效，减少不良反应。

4) 根据合并症选药 ①合并室性心性过速，宜用β受体阻断药。 ②合并消化道溃疡，宜用可乐定，禁用利舍平。 ③合并精神抑郁，不宜用利舍平或甲基多巴。 ④合并心衰，心脏扩大者，宜用氢氯噻嗪，硝苯地平、ACEⅠ等，不宜用β受体阻断药。 ⑤合并肾功能不良，宜用卡托普利，硝苯地平、甲基多巴。 ⑥合并哮喘，慢性阻塞性肺疾病，不宜用β受体阻断药。 ⑦合并糖尿病或痛风，不宜用噻嗪类

5) 剂量个体化 :根据病人的年龄、性别、 种属、病情、并发症等情况，采用 个体化治疗方案。 2、保护靶器官 3、平稳降压 4、联合用药

二、治疗目的：确切平稳持续降压：以药物治疗为主，力求将血压控制在138/83mmhg以下，降低并发症的发生率、死亡率。从小剂量开始，避免降压过快、过剧，而损害靶器官。