肝癌肝移植的进展和展望 樊 嘉 复旦大学肝癌研究所 中山医院肝外科 复旦大学器官移植中心

中国肝移植现状 技术已日臻成熟：1977至2000年肝移植400余例， 至 2010年5月：17,687例 (CLTR资料) 肝移植总体生存率：1年-78.5％，5年-62.5％ 肝移植逐渐规范化 《肝脏移植技术管理规范》 2006年4月 《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》2006年7月 《人体器官移植条例》 2007年5月 《中国肝移植手册》 2007年8月

中国肝移植世界第二大国

中国大陆良、恶性疾病肝移植生存率比较 (1993 – 2009.3) (1993 – 2009) Benign (51.8%) 76.7 % 83.8 % 78.8% 76.1% 71.6 % 55.8 % 49.2 % Malignant (48.2%) Cumulative survival (%) Survival time (month) Benign diseases vs Malignant diseases: P Log rank < 0.001 (1993 – 2009.3) (1993 – 2009) HCC account for 50% 5-y Survival 50% Beyond Milan 50% 欧美仅5-10％为肝癌 4

我所肝癌肝移植的结果 Cumulative and disease-free survival (2001~2009) Cumulative survival 1-year: 84.2% 3-year: 68.3% 5-year: 65.5% Disease-free survival 1-year: 79.8% 3-year: 72.9% 5-year: 65.4%

我所符合Milan标准肝癌肝移植的结果 Cumulative and disease-free survival (2001~2009) Cumulative survival 1-year: 89.0% 3-year: 80.2% 5-year: 80.2% Disease-free survival 1-year: 91.6% 3-year: 88.5% 5-year: 84.5%

肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用

肝癌肝移植适应证的选择 适合中国国情？ Authors n 筛选标准 5y-OS Mazzaferro, NEJM 1996 Milan 标准 48 Single＜5cm, 3 nodles ＜3cm 74%(4y) Bismuth, Semin Liver Dis, 1999 45 Single＜3cm, 74% Llovet, Hepatology 1999 79 Single＜5cm 75% Yao, Hepatology 2001 UCSF 64 Single＜6.5cm, 3 nodles ＜4.5cm 73% Mazzaferro, Lancet Oncol 2009 1556 Up-to-seven, without microvascular invasion 71.2% seven as the sum of the size of the largest tumour [in cm] and the number of tumours 适合中国国情？ 8

“杭州标准” 无门静脉癌栓 肿瘤累计直径≤8 cm, 术前AFP<400 ng／ml n=195 5-y OS:70.7% 组织学分级为高／中分化 n=195 5-y OS:70.7% 5-y DFS:62.4% Transplantation , 2008, 85:1726-32

“上海复旦标准”（ SHFD ） 单发肿瘤直径≤9cm 多发肿瘤≤3个且每个≤5cm、所有肿瘤直径总和≤9cm 无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移 N=1078 J Cancer Res Clin Oncol. 2009

随着标准的扩展（肿瘤数目、肿瘤直径的扩大） 生存率必然会相应的下降 From http://www.hcc-olt-metroticket.org.

明确移植界所能接受的肝癌肝移植术后最低的5年生存率 讨论Milan 标准扩大的前提 明确移植界所能接受的肝癌肝移植术后最低的5年生存率 50% 、60% 、70% ?

肝癌肝移植适应证的扩大需谨慎 最重要的判断标准 所获得的生存获益 预测模型的建立，多方面因素综合 局部情况 患者等待时间 肿瘤的情况 降期治疗的结果 最重要的判断标准 移植与其它治疗相比 所获得的生存获益 供肝的质量及受着的一般情况 退出的风险 肿瘤的侵袭特性 辅助治疗的效果 AFP等肿瘤标志物情况

肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用

上海第1例 成人-成人活体肝移植, 2002 已无瘤生存 8年

活体肝移植治疗肝癌 能够使患者及时得到供肝 活体供肝由于是私人的馈赠，不涉及公共的供肝分配 活体肝移植治疗肝癌适应证可适当扩大

活体肝移植治疗肝癌 供体与手术相关的死亡率约为 0.15% 活体肝移植治疗肝癌术后复发率可能升高、 生存率可能下降 活体肝移植治疗肝癌术后复发率可能升高、 生存率可能下降 Roayaie et al (平均复发时间, 8.7m vs. 19.6m) Fisher et al (3年复发率, 29% vs. 0%) Liver Transpl 2006;12:1485. Liver Transpl 2004;10:534 Am J Transplant 2007;7:1601

需要更多的病例及长时间的随访结果进一步证实 LDLT治疗肝癌预后不佳的可能原因 肿瘤生物学特性不一致，引起的选择偏移 由于等待时间的缩短，肿瘤恶性程度高而本 应退出的病例实施了手术 由于供肝的增生促进了残余肿瘤的生长侵袭 需要更多的病例及长时间的随访结果进一步证实

肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用

术后转移复发的研究 －复发率与复发来源 －临床－ 预测 治疗 预防 － 从病理因素到分子生物学标记物 － 合理分配供肝 －临床－ 预测 治疗 预防 － 从病理因素到分子生物学标记物 － 合理分配供肝 － 术后个体化治疗措施

常见的病理因素：肿瘤大小、数目、血管侵犯 与移植术后肿瘤转移复发相关的因素 Authors n 相关因素 Iwatsuki (1991) 105 淋巴结转移、血管侵犯、双叶肿瘤 Bismuth (1993) 60 肿瘤大小、数目、门静脉侵犯 Roayaie (2000) 119 肿瘤大小、血管侵犯 Jonas (2001) 120 肿瘤分期、血管侵犯 Llovet (2003) 172 血管侵犯 Shetty (2004) 109 AFP、大血管侵犯 Todo (2004) 316 肿瘤大小、双叶侵犯、AFP、血管侵犯 Fan (2006) 198 常见的病理因素：肿瘤大小、数目、血管侵犯 21

肿瘤的生物学特性决定了肝癌肝移植的预后 FAI：等位基因丢失的比例 fractional allelic loss 等位基因丢失的比例 FAI：等位基因丢失的比例 Schwartz et al. Journal of Hepatology, 2008,49:581-588

有潜在价值的预测指标 组织芯片 影响生存 免疫组化染色 （15种指标） 复旦大学肝癌研究所 影响无瘤生存 - CD34 - PD-ECGF CK19 影响生存 - OPN 192例肝癌肝移植 组织芯片 免疫组化染色 （15种指标）

我所发现Capn4蛋白是肝癌肝移植术后转移复发的独立预后因素 B Bai DS, et al. Hepatology, 2009, IF=11.3

血清学标记物可预测肝癌肝移植预后 Cancer Cell, 2008 CD45-CD90+标记的肝癌干细胞 B Transplantation, 2008 血浆白蛋白mRNA定量水平

肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用

免疫抑制剂与肝癌肝移植术后肿瘤的复发转移 FK506 / CsA 促进肝癌细胞增殖，促进肿瘤生长 ( Schumacher G, 2002 ； Hojo M, 1999 ） 增加了移植术后转移复发的几率 ( Vivarelli M, 2005，2008 ） 类固醇类激素 术后长期使用HCC复发危险性增加4倍（Mazzaferro V, 1994） 抑制肿瘤生长 预防移植术后排异

具有抗肿瘤特性新型免疫抑制剂 雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步应用 我所的数据 Group Recurrence time (days) P SRL 258.7±93.6 0.036 FK506 144.0±118.2 P＜0.05 延缓肿瘤复发，延长患者生存 Transplant Proc, 2008

雷帕霉素不增加术后肝动脉栓塞发生率 利于肝癌肝移植病人的长期存活 美国SRTR的数据 Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR） Sirolimus 5y-OS P On (n=109) 83.1% ＜0.05 Off (n=2382) 68.7% Toso C, et al. Hepatology, 2010,51:1237

雷帕霉素在肝癌肝移植中的应用 RCT研究正在我所及国外多家中心开展

机体免疫功能监测的新方法—— Cylex®免疫细胞功能监测 磁性分离出CD4细胞 淋巴细胞刺激w/PHA 孵化 15-18 小时 洗液 ATP 测量光强度 ATP 反应物探测 Luminometer 细胞溶解，释放出ATP “In Vitro CMI: Rapid Assay for Measuring Cell-Mediated Immunity”, CRC Press, 2002

Cylex®免疫细胞功能监测可用于肝癌肝移植术后排异、感染的监测 P＜0.05 594±110 209±59 60±25 stable rejection infection

Cylex®免疫细胞功能监测可用于肝癌肝移植术后复发的监测及药物的调整 P＜0.05

Cylex®免疫细胞功能监测在肝癌肝移植中的应用 评估肝癌肝移植术后病人免疫功能状况有效手段 预测肝癌肝移植术后排斥、感染及肿瘤复发风险 与药物浓度监测结合可指导合理用药、优化治疗 方案到达最低用药量

肝移植治疗肝癌 - 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用

肝癌肝移植术后复发的治疗 多种手段综合治疗 避免过渡治疗 局部治疗：TACE/PEI/RFA等 手术治疗：肝切除、再移植、转移灶切除等 其他治疗：全身化疗（多吉美、希罗达）、放射治疗、改换为雷帕霉素等 多种手段综合治疗 避免过渡治疗

肝移植术后2年＋肺部转移（穿刺病例证实）， 男性，54岁 肝移植术后2年＋肺部转移（穿刺病例证实）， 多吉美治疗后转移结节完全消失 Yeganeh M, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9: 2851

肝内复发的治疗 TACE+索拉非尼 Baseline Follow-up 6 months

肝癌肝移植展望 新的肝癌肝移植适应证：大体形态＋分子生物标记 活体肝移植将逐渐增多，治疗肝癌指针适当放宽 肝癌肝移植肿瘤复发转移的术前血清学预测 围手术期辅助治疗：Sorafenib ? 术后个体化免疫抑制方案的建立：Sirolimus ? 术后抗转移复发机制的进一步深入研究

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