藥物流行病學研究法簡介 林素真, Ph.D. December 10, 2008

藥物流行病學 研究藥物在特定人口群的成效與危險; 分析藥物治療的結果 與臨床試驗的差異 與流行病學的差異 研究族群的人數; 時間點; 控制的程度; 研究目標 與流行病學的差異 研究疾病在特定人口群中的分布與成因

研究方法 一個研究的基本架構, 找出研究問題的答案的方法 病人的皮膚疹是否是藥品A造成的副作用? 找出答案的方法 現有文獻 literature review 專家意見 expert opinion 病例報告 case report, case series 臨床試驗 experimental research 觀察性試驗 observational study Shadow of earth Lunar eclipse Picture of earth from outer space Horizon of ocean is curve Ship disappears first the deck then the flag

錯誤的觀察與結論 生命自然發生律 海豚救難隊 洗衣夾減肥法

因果關係和內在效度 （Causality and internal validity） 內在效度: 因果關係的可信度 證實因果關係需要以下條件 時序上的先後順序 導因和結果的共變性 沒有其他合理的解釋

干擾因子 confounding factors 同時與治療 (或危險因子,保護因子,暴露因子)及結果有相關性的因子 肺癌 氣喘 抽煙 肺癌 氣喘 ? Positive confounder- yellow fingertip and smoking and lung cancer Negative confounder- asthma less likely to have lung cancer. smoking and lung cancer Almost impossible to eliminate all possible confunders: some genes might make people addicted to smoking and cause cancer too 保護因子:氣喘; 干擾因子:抽煙; 結果:肺癌

膽固醇 降血脂藥品 年齡

偏差 bias 一些影響治療結果 (outcome) 但與治療(treatment, intervention, exposure) 本身無關的因素 選擇性偏差Selection bias 造成干擾因子在治療組與控制組分布不均

選擇性偏差與干擾因子 自我選擇(self-selection)造成的選擇性偏差: 不同組別中的干擾因子分布不均 病人的死亡率 心臟外科醫師的經驗 病人的死亡率 心臟外科醫師的經驗 病人的嚴重程度 自我選擇(self-selection)造成的選擇性偏差: 不同組別中的干擾因子分布不均

其他偏差的例子 單一試驗組的可能偏差 O1 X O2 成熟偏差Maturation bias 歷史偏差History bias

多試驗組的可能偏差 O1 X O2 O1 O2 擴散Diffusion, contamination 偵測偏差Detection bias 表現偏差Performance bias 霍桑效應Hawthorne effect

霍桑效應Hawthorne effect 受試者因為知道本身正在參與實驗被觀察中而改變他們的行為 “Individual behaviors may be altered because they know they are being studied was demonstrated in a research project (1927 - 1932) of the Hawthorne Plant of the Western Electric Company in Cicero, Illinois. This series of research, first led by Harvard Business School professor Elton Mayo along with associates F.J. Roethlisberger and William J. Dickson started out by examining the physical and environmental influences of the workplace (e.g. brightness of lights, humidity) and later, moved into the psychological aspects (e.g. breaks, group pressure, working hours, managerial leadership).”)

偵測偏差與霍桑效應對研究結果的影響 藥師介入對呼吸道疾病病人病情的影響 病人隨機分配至 1. 藥師照護組 2. Peak flow meter 監測組 3. 一般照護組 Control Groups. Patients in the pharmaceutical care group received a peak flow meter, instruction about its use, and monthly calls from research personnel to obtain current PEFR results.Wewere concerned that these activities could be an active treatment by increasing patients’ self-monitoring. So, the peak flow meter monitoring control group also received a peak flow meter, instructions about its use, and monthly calls to elicit PEFRs. However, PEFR data were not provided to the pharmacist. Patients in the usual-care group received neither peak flow meters nor instructions in their use; during monthly telephone interviews, PEFRrates were not elicited. Murray et al. Effectiveness of pharmacist care for patients with reactive airways disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(13):1594-602.

介入對peak flow rate的影響

介入對用藥服從性的影響

介入對COPD病人生活品質的影響

介入對氣喘病人生活品質的影響

介入對醫療服務使用的影響

處理選擇性偏差與干擾因子 隨機分配 Randomization 利用樣本的選擇與分配方法 資料分析 納入條件, 排除條件 配對 分層分析 多變相迴歸分析

隨機分配對研究結果的影響 Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) Canadian study, 17 (15:2) randomized, 19 not-randomized or inadequately randomized (17:2) post surgery pain J Reeve, D Menon, P Corabian. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS): a technology assessment. International Journal of Technology Assessment 1996 12:2: 299-324.

隨機分配對研究結果的影響 Canadian study, 17 (15:2) randomized, 19 not-randomized or inadequately randomized (17:2) post surgery pain

消除單一試驗組的可能偏差 加入一或多個控制組, 例如 增加一組使用安慰劑的病人 增加一組使用標準治療藥物的病人

消除多試驗組的可能偏差 利用盲性 (blinding) 使用安慰劑或偽裝治療(sham treatment)達到遮蔽效果 遮蔽（masking)，不讓研究參與者知道組別分配的情形。 防止受試者、病人、醫師、研究者、評估者有意或無意的影響試驗的進行或結果的評估 使用安慰劑或偽裝治療(sham treatment)達到遮蔽效果 問題:有時可能無法完全達到遮蔽的效果; 有時無法使用安慰劑

Blinding 對治療結果的影響 針灸對膝關節炎病人的影響 病人隨機分配至 1. 針灸組 acupuncture 2. 假針灸組 sham treatment 3. 一般照護組 usual care 4. 等待組 waiting list Manheimer E, Linde K, Lao L, Bouter LM, Berman BM. Meta-analysis: acupuncture for osteoarthritis of the knee. Ann Intern Med. 2007;19;146(12):868-77.

針灸對膝關節疼痛指數的影響

針灸對膝關節功能指數的影響

隨機控制臨床試驗 可提供最強的因果關係的證據 時序性 共變性 對照組 干擾因子 隨機分配控制選擇性 偏差 盲性 效率: 成本高; 只能同時研究一, 二個導因與結果

臨床試驗的限制 不是隨機抽樣產生的樣本 樣本數可能太小 試驗時間可能太短 觀察的指標可能很有限 倫理上的考量 無法推論至母群體 受試者不具代表性，通常不是典型的病人 樣本數可能太小 試驗時間可能太短 觀察的指標可能很有限 著重在療效而非副作用 倫理上的考量

常見藥物流病學研究設計 觀察性的研究 (observational study) 資料來源 Cross-sectional 橫斷面研究 Case-control 病例對照組研究 Cohort study 世代追蹤研究 資料來源 研究者自行收集 現有資料庫

橫斷面研究 例：影響降血糖藥物 (A, B, C) 的用藥服從性的因子 只評估可能的導因與可能的結果在一個時間點的關係 只能提供相關的可能性，無法確定因果關係 成本低; 迅速得到答案 有助於建立假說 Slim people in gym, chicken and egg

橫斷面研究例子 National survey of adherence, efficacy, and side effects of methylphenidate in children with attention-deficit/hyperactivity disorder in Taiwan (J Clin Psychoiatry 2008:69;131-140 by Gau SF et al) 結果 60%用藥服從性佳 用藥服從性不佳的相關因素: 年紀較大; 每日用藥次數較多; 發病年齡較高; 有家族病史; 在非醫學中心治療 2005-2006, 12 hospital, 20 psychiatrists, 5-16 years, 607 children total Father eduation level higher, adherence worse

世代追蹤研究 優點： 因果關係的證據比較橫斷面研究強 可研究多種暴露因子與結果 前瞻性或回溯性 可研究罕見暴露因子 缺點： 研究所需的費用高 選擇性偏差 前瞻性或回溯性 著名的Framingham heart study，長期追蹤一群病人研究心臟病危險因子 The Framingham Heart Study is a cardiovascular study based in Framingham, Massachusetts. The study began in 1948 with 5,209 adult subjects from Framingham, and is now on its third generation of participants. In 1971, the study recruited 5,124 children (and their spouses) of the original cohort for a second study, the "Offspring Study." With two generations worth of data, the Framingham Heart Study acquired an unmatched base of scientific riches. n 2002, recruitment began for a third generation of participants – the children of the 1971 study group. The first phase of this Third Generation Study was completed in 2005, with 4,095 participants.   More recently, 500 members of Framingham's minority community have been recruited to participate in the Omni Study.

世代追蹤研究例子 Use of the Beers criteria to predict adverse drug reactions among first-visit elderly outpatients (Pharmacotherapy 2006:25(6);831-838 by Chang CM et al) 結果 11.6%有開立不當藥物; 22.9%有不良藥物反應 有開立不當藥物的病人中, 48.4%產生不良藥物反應; 沒有開立不當藥物的病人中, 19.5% 產生不良藥物反應 不良藥物反應預測因素:開立不當藥物; 用藥總類數多;不良藥物反應病史; 用藥服從性不佳 2001, March-July, NCKU, telephone survey one week after drug administration, Beers criteria: more than 5mg/day of zoldipem, drugs that should not be prescribed to elderly, hypnotics-sedative, muscle relaxants

病例對照組研究 迴溯性的分析 抽煙與肺癌的關係 優點： 缺點： 研究所需的費用比較少 可研究多種暴露因子 找一群罹患肺癌的病人(病例組) 與一群沒有肺癌但在其他特性上相等的病人(對照組) 研究兩組在以往的暴露因子有無不同 優點： 研究所需的費用比較少 可研究多種暴露因子 可研究罕見結果 缺點： 對照組選擇不易 只可研究一種結果 暴露因子的資料可能不正確

病例對照研究例子 Hormone replacement therapy and lung cancer risk in Chinese (Cancer 2007:110;1768-1775 by Chen KY et al) 病例: 在六醫學中心就診的女性肺癌患者 對照: 在六醫學中心健診的健康女性, 排除氣喘,肺氣腫病人 暴露因子:荷爾蒙替代治療 干擾因子: BMI,年齡,族群,教育程度,抽煙,二手煙,更年期,流產紀錄,避孕藥使用,其他女性激素相關癌症家族史,燒香,專業廚師,廚房油煙暴露,經常騎機車 2002-2006, 6 medical centers, lung cancer female, 18 years and older Exposure to pollution: motorcycle 3 times per week for more than 6 months, incense fume at least once a month, cooking for 6 months continuously

干擾因子與偏差的控制: 統計迴歸與分層分析 結果 單變相分析顯著的因子 多變相分析顯著的因子 HRT 教育程度 二手煙 增加危險性: 年齡,族群,抽煙,二手煙,更年期,燒香 減少危險性: HRT,教育程度 多變相分析顯著的因子 HRT 教育程度 二手煙 分層分析也證實的HRT保護效果

結語:評估一個研究的可靠性 使用何種研究設計? 如何分配或定義組別? 如何評估治療結果? 樣本數足夠嗎? 統計方法正確嗎? 結論的詮釋正確嗎? 結論可以適用到其他病人群嗎? Interpretation: association or causation? Design, halo effect? Possible bias? Journal refuses pharmacoeconomic studies sponsored by drug companies because of the possible bias. This also reflects the bias of journals. Mother in law -> drug companies. Father in law -> academia Treatment definition? Sufficient treatment length?