文件系统、质量管理系统的自检

主要内容 第一单元：文件系统的自检 第二单元：质量管理系统的自检 规范对文件的要求 如何实施文件管理 如何文件系统的进行自检 案例分析 规范对质量管理的要求 如何实施质量管理 如何进行自检 www.bjqlj.com

规范对文件的要求 为什么要建立文件系统 文件的作用 第一单元：文件系统的自检 规范对文件的要求 为什么要建立文件系统 文件的作用

第一部分 规范对文件的要求 EUGMP关于文件的条款 FDAGMP关于文件的条款 WHOGMP关于文件的条款 SFDAGMP关于文件的条款

EU GMP关于文件--Chapter 4 4.1. 确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。 制备处方、工艺过程及包装规程--描述所有起始物料及工艺及包装操作。 程序--指导进行某个操作，如 清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作 记录--提供每批产品的历史记录，包括发放，最终产品质量相关信息。 4.2. 文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。 4.3. 文件应得到授权人的批准，并签名和日期。 www.bjqlj.com

EU GMP关于文件--Chapter 4 4.4. 文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。 4.5. 文件应定期复审，保持最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。 4.6. 文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。 www.bjqlj.com

EU GMP关于文件--Chapter 4 4.7填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。 4.8.每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。 4.9. 数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作都应，应严格使用 passwords 或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。 批记录的电子储存应备份。 www.bjqlj.com

EU GMP关于文件--Chapter 4 质量标准 4.10 原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期; 若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。 原辅料，包装材料的质量标准 4.11. 原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括： a) 材料描述，包括: 指定的名称、内部编码；依据, 药典专论；批准的供应商, 若有可能, 材料原厂家；印字包材的样张; b) 取样及检验描述，或参考的程序; c) 按可接受限度要求定性定量; d) 贮存条件与注意事项; e) 最大贮存期限，复检 www.bjqlj.com

FDA关于文件 每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容： (a) 文件批准、发放 (b) 文件变更 www.bjqlj.com

cGMP 211·100 成文的规程 偏差 (a) 编写为保证药品的均一性、含量或效价、质量及纯度而设计的生产和加工控制程序，这些程序包括本部内全部要求。这些成文程序(包括任何变化)须经有关部门起草、复查和批准，然后再经质量控制部门复查与批准。 (b) 在实施各种生产和加工控制功能中，遵循已制定的生产和加工控制程序。并在执行时以文件加以证明。程序中出现的任何偏差，应作记录，并提出证据。 www.bjqlj.com

WHO GMP关于文件 良好的文件是质量保证体系必不可少的基本部分，应涉及GMP的各个方面，其目的是确定所有物料的规格标准、生产及检验方法； 保证所有从事生产人员知道应该做什么、什么时候去做，确保具备药品释放所必须的全部材料；提供审查线索，以便对怀疑为不合格产品的历史进行调查。 www.bjqlj.com

SFDA GMP关于文件 药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤消和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 制定生产管理文件和质量管理文件的要求： 文件的标题应能清楚地说明文件的性质 各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期 文件使用的语言应确切、易动懂 填写数据时应有足够的空格 文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名 www.bjqlj.com

GMP（98）对“文件”的检查条款要求 6101 企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录。 6102 企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。 6103 企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。 6104 企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。 6105 企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录。 6201 企业是否制定产品生产管理文件，包括：工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录等，其内容是否符合规定。 6301 企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等。其内容是否符合规定。 www.bjqlj.com

文件管理的基本要求： 实施GMP必须有良好的文件系统。 文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。 企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。 www.bjqlj.com

为什么要进行“文件管理”？ 良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。 GMP的基本要求：生产活动中涉及产品质量的每一行为都应有文件加以规定；每一行为的结果都应有文件加以记录。 质量保证体系的有效与否，是通过指令和记录来反映的。 若没有良好的文件管理系统对指令和记录进行规范，是很难进行质量保证的。 批的历史应具有可追溯性 www.bjqlj.com

GMP的基本精神 一切行为有标准 一切行为以书面作业为准则 有防范未来任何可能造成污染或失误的措施 证明如此做法是有效与正确的 定时检讨或有任何异常现象时会有追踪原因行为 www.bjqlj.com

GMP的实施的基础： GMP的中心任务是： 建立并实施文件化的生产质量保证体系 www.bjqlj.com

文件管理的目的 有章可循 GMP 有据可查 照章办事 www.bjqlj.com

文件的作用 规定、指导生产活动的依据； 记录、证实生产活动的依据； 评价管理效能的依据； 保证质量改进的依据； 员工工作培训的依据。 www.bjqlj.com

文件是…... 文件是一个产品 每天工作的一部分 “If it is not documented, it is not done!!!” 是法规的要求，是安全措施 www.bjqlj.com

文件是质量保证活动的基石 质量保证活动 计 划 执 行 检 查 培 训 改 进 文件 www.bjqlj.com

文件与生产质量管理活动的关系 文件管理系统的重点工作 GMP文件部分检查中发现的问题 第二部分：如何实施文件管理 文件与生产质量管理活动的关系 文件管理系统的重点工作 GMP文件部分检查中发现的问题

GMP各要素关系 GMP 软件 人员 硬件 人 机 料 环 法 机构与人员 厂房与设施 设备 物料 卫生 验证 文件 生产管理 质量管理 产品销售与收回 投诉与不良反应报告 自检 www.bjqlj.com

文件与生产质量管理活动的关系 生产加工活动 物料 产品 输入 输出 文件是整个生产质量管理活动的准绳 www.bjqlj.com

文件 GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。 www.bjqlj.com 1

如何实施文件管理 按满足文件编制要求的原则，建立良好的文件系统，并以此作为生产质量活动的准绳，实施生产质量管理活动。 www.bjqlj.com

文件管理系统的重点工作（1） 建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性 有一套完善的文件体系，规范、指导、证实生产、质量管理活动； 文件目录是否完整、文件分类便于识别； 所制定的文件种类、文件名称、文件内容应覆盖、符合GMP条款要求，包括： 厂房设施、设备管理制度 物料管理制度 卫生管理制度 验证管理制度 文件管理制度 生产管理制度（生产工艺规程、SOP、批生产记录） 质量管理制度（产品审核、质量标准、检验操作规程、产品稳定性考察、批检验记录等） 其他管理制度（职责、培训等） www.bjqlj.com

文件管理系统的重点工作（2） 建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性 制定相应的文件管理程序； 文件实施前由授权人审批适用性； 防止使用失效或作废的文件，防止误用； 工作需要的场所应能得到相应文件的有效版本； 保留已作废、过时的文件，应进行适当的标识； 文件的更改要对更改的内容的审批、更改方法、更改的标识要进行控制。 www.bjqlj.com

文件控制流程 文件和资料分类 文件更改 编制文件 更改会签 会签文件 是 是否原部门审批 审批文件 不是 获得必须的背景资料 发布文件 更改申请 发放到使用岗位 收回失效、作废文件 有 编制更改清单 标识防误用 有无必要保留 有 有无更改 无 无 存挡 销毁 使用有效版本 www.bjqlj.com

文件管理系统的重点工作（3） 文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性 文件的制定要结合实际的需要， 文件中的标题、类型、目的、职责、适用范围、原则应有清楚的陈述； 文件内容准确，不得模棱两可，可操作性强； 文件编写要求条理清楚，容易理解，使用者能够及时、准确地执行书面文件； 文件审核要注重文件的法规的符合性、实际的适宜性、文件间的一致性。 www.bjqlj.com

文件管理系统的重点工作（4） 设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查” 指导生产管理、质量管理活动的有效执行； 证实生产管理、质量管理活动过程和结果； 便于追溯和总结分析，制定预防和纠正措施。 记录文件的内容要与相对应的文件保持一致性 记录文件的内容对关键的活动控制要求、活动过程以及控制结果要有记载，能够进行证实和追溯。 www.bjqlj.com

GMP现场检查文件部分缺陷 物料的管理制度不完善 验证文件内容制定不合理 部分文件的制定可操作性不强 自检记录及内容不全自检报告内容不全 3801 27.5% 物料的管理制度不完善 6001 81.2% 验证文件内容制定不合理 6501  79.4% 部分文件的制定可操作性不强 6801  41.7%  批生产记录的填写不合理或无复核 7503 72.5%  质管部对实验室的管理职责规定不完善 8401 23.%% 自检记录及内容不全自检报告内容不全 www.bjqlj.com

缺陷分析 6501 文件的制订是否符合规定（缺陷出现79.4%） 文件可操作性较差铇m裪k鋷   流程描述与实际不符 缺乏异常情况下处理流程 文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见 文件发放控制体系不严密，随意变更。 未定期进行文件的复审 文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段，因此文件方面的缺陷较多。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下： www.bjqlj.com

案例1－不合格品管理程序 链接 不合格品处理管理规程1 不合格品处理程序2 www.bjqlj.com

案例分析－－不合格品管理程序 第四十二条 待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。 第七十五条 质量管理部门的主要职责：……审核不合格品处理程序； 法规 要求 4201 待验、合格、不合格物料是否严格管理。 *4202 不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。 1．检查相应的管理文件。 2．分区管理的设施、条件和标识。 3．色标管理(除绿色表示放行、黄色表示待检、红色表示不合格外，另有相应文字说明)的实施是否切实可靠。 4．退货是否有有效隔离设施、标识，并有相应处理记录。 5．不合格品的有效隔离的设施、标识、处理记录。 1．不合格物料的专区存放，基本原则是有效隔离。 2．有明显的状态标识(色标管理)。 3．及时处理并有相应记录。 www.bjqlj.com

案例分析－不合格品管理及处理 评价：符合性？适宜性？ 法规要求 案例1 案例2 定义不明确 未定义 引用《实施指南》进行定义 规定储存区域明确 有 有 色标和状态标识清楚 无色标和状态标识描述 有色标和状态标识描述 有管理和处理要求 描述不全，程序不够详细 管理和处理要求表述明确 责任：质量管理部门审 核不合格品处理程序 符合 符合 何谓及时？ 有时间限制吗？ 及时处理 无 有 处理方式？ 财务入帐？ …… 不明确：处理过程 的相关要求 描述不全，程序不够详细 有相关描述 评价：符合性？适宜性？ www.bjqlj.com

案例分析－不合格品管理及处理 自查： 《不合格品处理程序》评审意见 ？ …… www.bjqlj.com

案例分析－不合格品管理及处理 某产品为非无菌制剂的液体制剂，其批号为20060605的中间产品（液体制剂），现场QA人员发现其中一件内包装破损，请依据《不合格品处理规程》要求进行处理。 案例文件1 案例文件2 不明确 质量部门审核 生技部人员 存放不合格品区 色标、状态标识不明。处理方式不完善，随机确定？财务无凭证 色标、状态标识明确。可以考虑返工或销毁，返工处理应评估其质量的风险。财务有核销凭证。 Who－提出处理申请？ 现场管理？ 处理审核和批准？ Where－存放区域？ Why －怎样管理？色标？ 状态标识？ 处理方式如何？ 财务如何核销？ When－什么时候应完成处 理决定和实施处理？ What－为什么要严格处理？ How－处理过程和结果如何？ 原则上应5天内做出决定，决定后一周内进行实施 不合格物料禁止流入生产，不合格中间产品禁止流入下工序，不合格成品禁止出厂。 由QA监督 过程应记录，结果由QA监督 www.bjqlj.com

思考 文件制定的符合性程度不同，对质量管理带来的可能后果。 假设法列举 1、 2、 …… www.bjqlj.com

缺陷分析 对记录及时性和保留时间的规定不全面 （1）WHO15.8条款和欧盟4.8条款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录，通过这种方式所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的。这些记录应当至少保留到药品有效期后一年” （2）我国没有对记录的及时性作出规定，在记录的保留时间上仅对批生产记录和销售记录提出类似的规定，实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。 www.bjqlj.com

缺陷分析 对记录及时性和保留时间的规定不全面 （3）我国药品生产企业可能存在伪造记录的情况，从验证记录、批生产记录、检验报告到销售记录，甚至伪造全部的操作记录；更有一些原料药生产企业在编制原料药出口的技术资料时，也有伪造数据和资料的情况。 为了杜绝以上行为，应强调记录的及时性，同时加大对造假的惩治力度，并制订一些标准管理程序，例如受权人制度和诚信制度等，以改变这种局面。 www.bjqlj.com

缺陷分析 检验的原始记录问题 缺仪器名称和编号、仪器的主要参数 检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件。 对照品的批号、含量和来源| 滴定液的名称和浓度及校正值  实验时间、温湿度等 缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据 缺应有的恒重数据、空白数据 关键数据的涂改未盖校正章 记录照抄标准 实验操作和实验的现象未进行记录描述等&2?76?  枃冥z?驉 检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件。 记录不规范，数据不原始 www.bjqlj.com

缺陷分析 6801是否建立批记录。批记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名（缺陷 出现41.7%。） 记录的设计不够合理（无物料净重、毛重、去向……） 记录人员的培训不到位 记录不完整、不具有及时性、原始性 有效数据与计量衡器精度不符合 修改不符合规定 缺乏可追溯性 关键过程无物料平衡计算 批生产记录是最重要的记录文件。好的批生产记录意味着好的生产管理水平和良好的可追溯性。 www.bjqlj.com

第三部分：如何进行文件管理系统的自检？

文件管理自检 确定检查系统或项目 按照GMP相关规定，企业是否制订有相关程序文件（Y/N） 制订的文件是否符合要求（Y/N） www.bjqlj.com 1

文件管理自检的步骤 第一步：查文件系统的系统性和符合性 第二步：查文件控制管理 第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性 www.bjqlj.com

第一步：查文件系统的系统性和符合性 目的：查文件系统的文件种类和内容是否符合GMP条款要求 检查信息来源： 方法： 文件目录、现行的文件、组织机构图、产品清单 方法： 总目录法 要素法 职能法 点线法 www.bjqlj.com

文件系统自查的方法 总目录扫描法：从文件目录看文件分类系统和初步的文件覆盖程度。 要素法：以GMP各要素分类，以检查条款为线索分别检查各要素文件的符合性，最后将相关联文件对照，核实其系统性。 职能法：以职能部门确定的职责为线索，追溯该部门与GMP相关的管理要求是否都建立了相关的符合性文件。 点线法：以某一关注点为切入口，进行顺推和逆推，将该点涉及的相关联文件进行检查，最后对文件制定的整个层面进行判断。 www.bjqlj.com

文件系统自查的方法（1） 总目录扫描法 优点 缺点 快速 有效 粗放：只能观察出整个文件设计构架，不能对个体文件的符合性情况进行判断。 www.bjqlj.com

案例1 通过快速扫描文件总目录发现 生产现场事实 询问相关操作人员 判断：对受托加工生产的管理未建立相关管理程序。文件制定有漏项。 企业存在受托加工生产的情况，但文件目录中未发现其有关的管理规程。 生产现场事实 生产现场发现接受委托生产的物料，其物料管理混乱。 询问相关操作人员 只知道本公司产品生产用物料的规定，对接受委托生产的物料和生产过程有关管理情况，不知该谁负责；也未看见或接受过相关培训。 判断：对受托加工生产的管理未建立相关管理程序。文件制定有漏项。 www.bjqlj.com

文件系统自查的方法（2） 要素法 优点 缺点 GMP检查员惯用法 系统性较强，不容易发生检查的漏项情况。 文件检查既有广度，也有个体文件的深度。 缺点 工作量较大 存在对同一职能部门重复检查的情况 GMP检查员惯用法 www.bjqlj.com

文件系统自查的方法（3） 点线法 优点 缺点 对检查文件的系统性、可追溯性效果特别好。 容易发生检查的漏项情况 对检查员的经验要求较高，需要找准问题的切入点，才能有效“顺藤摸瓜”。 www.bjqlj.com

文件系统自查的方法（4） 职能法 优点 缺点 不存在对同一职能部门重复检查的情况 不易把握，对“规范－职能部门责任”分解要求相当熟悉。 容易对检查要求漏项 www.bjqlj.com

案例2 组织机构图未纳入文件体系 职责文件与机构/岗位设置不匹配 职责文件内容存在重叠或职责不清现象 企业文件系统自查情况 技术总监、质保部：制定原物料、半成品、成品检验标准？ 总经理秘书：管理公司技术档案、质量档案、基建档案及设备档案。 质保部：质量档案管理 设备部的职责/岗位未涵盖设备管理的内容 培训教育程序：未对培训的组织管理作出规定。 重叠 交叉 漏项 职责不清 www.bjqlj.com

案例2 企业文件系统自查情况 文件总目录未涵盖：验证方案、记录、职责文件 文件编码体系缺乏扩展性 www.bjqlj.com

案例3 原GMP文件体系分类 企业文件系统自查情况 文件 技术标准 JB 验证类 工作标准 YS 操作标准 管理标准 通用 1 生产 2 申报注册文件 CP 技术标准 JB 验证类 工作标准 YS 操作标准 管理标准 通用 1 生产 2 质量 3 设备 4 物料 5 验证管理 （验证计划、验证方案、验证报告等） www.bjqlj.com

案例3 编号系统复杂； 例如： 验证类文件编号 (预确认？) 验证总计划 验证计划 验证方案 验证报告 Xx-VMP-R Xx-VPN-R 企业文件系统自查情况 编号系统复杂； 　例如：　验证类文件编号 (预确认？) 验证总计划 验证计划 验证方案 验证报告 Xx-VMP-R Xx-VPN-R Xx-VP-001 Xx-VR-001 Xx-IQVR-001 Xx-OQVR-001 Xx-PQVR-001 Xx-VS-001 www.bjqlj.com

第二步：查文件的控制 目的：查文件的管理是否依照文件控制程序执行， 检查信息来源： 方法： 文件的起草、审核、批准，发放是否依照规定执行； 检查过期文件、作废文件的保存方法是否符合要求 检查文件更改控制是否符合要求 检查现场使用文件是否为有效版本 检查信息来源： 文件目录、现行的文件、组织机构图、企业人员花名册 文件管理相关记录，如文件发放控制单、文件汇稿单、文件变更单等 方法： 记录查阅（随机抽取3－5份文件，其中包括1份有变更的文件） 现场核实 依据抽查到的文件进行从起草、审核、发放、使用、文件变更、旧版本保存及销毁的全过程追踪检查 www.bjqlj.com

案例（4） 文件管理责任部门职责不明确，或文件分由不同部门管理； 文件在生效前未进行培训或培训效果不好，造成执行上有差异； 锁入铁柜或无固定的保管场所，使用人员不能随时进行查阅； 现场不能及时得到已更新的版本，或旧版本未撤走或标识； 文件在正式批准前未充分征求意见； 缺乏文件内容的有效培训； 文件发放控制系统不严密； 文件随意变更； 为定期对现行文件进行复核修订； 将文件付诸高阁，文件使用人不知文件内容或不知道有文件存在 文件管理未纳入自检主要内容之一； www.bjqlj.com

第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性 目的：查文件的内容是否完整、适宜、有效、一致 检查信息来源： 方法： 文件规定的职责、范围、目的等内容是否准确、完整； 涉及法规方面的文件内容是否与法规要求相一致； 文件流程是否完整； 文件的相关活动、参数、标准是否与验证文件、注册资料、中国药典等相一致 有关联活动的文件是否规定内容是否相一致 文件与相对应的记录文件的名称、填写内容、参数、标准相一致 检查信息来源： 文件目录、现行的文件、 注册资料、中国药典、验证报告 方法： 对照法（依据、标准与文件进行一一对照） 随机抽查 工艺规程、批记录（每个产品) 质量标准(抽查3－5份） 特殊物料管理的文件（每种物料） 水系统、净化空调系统的相关文件 其他程序文件（应从质量管理、生产管理、物料管理、设施、设备管理等种类的文件各抽取一份） www.bjqlj.com

文件的要素－5W1H Who 谁 When 在什么时候 How 做得怎样 Where 在什么地方 Why 什么原因 What 做什么事情 好的 文件 Where 在什么地方 Why 什么原因 What 做什么事情 www.bjqlj.com

对照法： 质量标准与注册资料、中国药典对照 特殊物料管理与相关法规要求对照 工艺规程与注册资料、验证文件、批生产记录对照 原辅料质量标准 中间体、半成品、成品 特殊物料管理与相关法规要求对照 工艺规程与注册资料、验证文件、批生产记录对照 工艺规程 程序文件与记录文件对照 管理程序与记录文件 过程控制程序与批生产记录 操作程序与批生产记录 清洁程序与批生产记录 程序文件与程序文件对照 公用系统运行程序与检测程序文件对照（如水系统） 操作程序、清洁程序、过程控制程序与工艺规程对照 。。。。。 www.bjqlj.com

案例5： 相关文件缺乏一致性 工艺规程与批记录上的内容与工艺验证报告结论不相一致，如生产设备名称、批量、生产参数等. 工艺用水管理相关规程中（工艺规程、工艺用水监控管理等），监测项目、频次、取样点不一致。 工艺规程与批记录上的内容与工艺验证报告结论不相一致，如生产设备名称、批量、生产参数等. 工艺规程缺乏关键的生产参数 注射剂的配制工序：无搅拌速度（或转速）和搅拌时间 灌封工序：无灌封速度（或机速）、高温灭菌段温度及最少保持时间、风压等 药液配制到灌封完成的时限无相关规定 装量无具体的量程范围：？～？ml,只有±6.5%限度要求。 www.bjqlj.com

案例5 质量标准较为简单，只有简单的指标，缺少标准方法的描述。 质量标准部分未按05版药典全面修订 文件中的依据仍是2000年药典 静脉注射剂未增加“不溶性微粒”检验项目 滴定液的标定和复标之间的相对偏差为≤ 0.15%（应≤ 0.1% ） www.bjqlj.com

案例5 图纸、标签未作为一份文件。 质量管理文件未包括：药品的申请和审批文件。 程序文件描述不准确，易发生歧义。 记录表格设计与相关程序文件规定不符合。 过程记录原始性不强。 涉及重量的计量，未注明净重、皮重、毛重、总件数等。 www.bjqlj.com

规范对质量管理的要求 如何实施质量管理 如何进行自检 案例分析 第二单元：质量管理系统的自检 规范对质量管理的要求 如何实施质量管理 如何进行自检 案例分析

学习目标 第二单元：质量管理系统的自检 ● 掌握质量保证质量控制的要点 ● 掌握质量管理系统自检的技巧 ●提出各位所面临的有关问题的解决办法 本章的学习可能会较为困难，因为需要清楚地理解质量管理、质量保证(QA)和质量控制(QC)之间的区别 www.bjqlj.com

质量方面的一些基本概念 质量管理的基本要求 GMP98版（检查条款）对质量管理的要求 第一部分：规范对质量管理的要求 质量方面的一些基本概念 质量管理的基本要求 GMP98版（检查条款）对质量管理的要求

质量方面的一些基本概念： 第一部分：规范对质量管理的要求 质量管理的定义 质量管理的相关活动 质量控制（QC）的定义 质量保证（QA）的定义 QA、QC、GMP的相互关系 www.bjqlj.com

质量方面的一些基本概念 1、质量管理－quality management （1）定义： “确定质量方针、目标和职责，并在质量体系中通过诸如质量策划、质量控制、质量保证和质量改进，使其实施的全部管理职能的所有活动。” www.bjqlj.com

质量方面的一些基本概念 质量管理： 定义为管理功能中制定和贯彻质量方针的方面 质量方针： 是公司上层管理对其有关质量的总体意图的说明, 以总体方针正式表达. 质量体系：为实施质量管理所需的组织机构，程序、过程和资源。 www.bjqlj.com

质量管理的相关活动 质量管理（QM）通过质量管理体系（QS）来进行操作。 构成质量管理体系的质量活动 制定质量方针和目标 质量策划 质量控制 质量保证 质量改进 www.bjqlj.com

（2）含义 核心 质量活动—预防 QM——QS 质量职能—考核 QA—提供信任 内部—管理者 外部—顾客 QC—生产技术活动 核心 质量活动—预防 QM——QS 质量职能—考核 QA—提供信任 内部—管理者 外部—顾客 质量体系中还包括质量策划、 质量审核、质量评价等质量活动。 www.bjqlj.com

质量方面的一些基本概念 质量保证、GMP和质量控制的概念是质量管理的三个互有联系的方面。 为强调其关系和对药品生产及质控的重要性，在以下幻灯片中将进一步描述。 www.bjqlj.com

2、质量控制－quality control ——“为达到质量要求所采取的作业技术活动。” （1）质量活动----（ 控制—预防) 确立控制计划与标准； 实施药品生产全过程中各项技术活动。 （2）质量职能-----（考核） 实施中连续评价与验证； 纠正偏离，恢复正常； 控制技术活动应起的作用或应发挥的功能。 www.bjqlj.com

质量保证系统 设备制造 物料供应商 客户 生产过程 质量检验 产品研发 质量的控制不仅涉及供应商还涉及相关方 www.bjqlj.com

3、质量保证－quality assurance定义 ——“为了提供足够的信任表明实体能满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划、有系统的活动。” 质量保证的关键是“提供信任” QA以QC为基础，通过一系列有计划、有目的、有系统的活动，使领导对员工能否提供符合要求的产品和是否提供了符合要求的产品，掌握了充分的证据、建立了足够的信心、具有相当的把握 www.bjqlj.com

质量管理简介－质量保证的原则 质量保证的广义概念： --包括所有独立地或共同影响产品质量的活动 是各项活动的总合 --保证药品达到所需要求的质量 质量保证贯穿与GMP --也同样贯穿于产品设计和开发，该内容暂不讨论。 www.bjqlj.com

质量管理简介－质量保证的原则 在一个组织机构内，QA是一个管理工具。在合同情况下，他能确保供应商的可靠。 www.bjqlj.com

质量管理简介 运作架构=质量体系。包括： 体系的行为将质量方针成为现实（贯彻质量方针的系统活动）。这些活动的总和称为质量保证 制药公司的质量管理职能的两个基本要素： 运作架构=质量体系。包括： --组织机构 -- 工艺 --规程 --资源配置 体系的行为将质量方针成为现实（贯彻质量方针的系统活动）。这些活动的总和称为质量保证 www.bjqlj.com

质量管理简介－质量保证、质量控制与GMP www.bjqlj.com

质量关系 质量目标 质量手册 取样 标准 检测 质量保证 质量控制 … GMP 质量管理 人员 培训 验证 自检 管理方面 质量体系 质量方针 … GMP 质量保证 质量管理 www.bjqlj.com

质量管理概述 质量保证（QA）、质量控制（QC）和GMP是药品生产质量管理的三个相互关系的方面 GMP是质量保证的一部分 www.bjqlj.com 1

质量关系   质量管理 质量关系 质量管理 质量保证 GMP 质量控制 www.bjqlj.com

质量关系 它们呈串联状： 质量管理，定义了一个组织致力于保证质量所制定的总 方针，是最高级别的。 质量保证，其概念是确保方针得以贯彻。 对于质量管理的不同层次之间的关系，有必要再次强调。 它们呈串联状： 质量管理，定义了一个组织致力于保证质量所制定的总 方针，是最高级别的。 质量保证，其概念是确保方针得以贯彻。 GMP是质量保证的一部分。它的管理对象是那些不能被检 测到的风险。它将质量建立于产品中。 质量控制又是GMP的一部分。它主要根据标准对环境、 设施、原辅料、产品进行检验。 www.bjqlj.com 1

我们的任务 在日常的生产和质量管理的全过程中确保： 产品＝药品： ---- 安全性 ---- 有效性 ---- 均一性 ---- 内在稳定性 www.bjqlj.com

现代药品生产的特点 原料、辅料品种多，消耗大； 采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备； 药品生产系统的复杂性、综合性； 产品质量要求严格； 生产管理法制化。 www.bjqlj.com

制药企业的生产质量风险 污染 !！ 混淆! 人为差错! 洗碗的人，就会有打破碗的可能！ www.bjqlj.com

GMP的思想 系统的思想 预防为主的思想 全过程控制的思想 全员参与的思想 技术与管理相结合的思想 www.bjqlj.com

质量管理的基本要求： 质量管理部门独立于生产管理部门，这是GMP的基本原则。 质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面。 物料或产品未经质量管理部门认定合格前不得发放使用或投放市场。 www.bjqlj.com

GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求 7401 质量管理部门是否受企业负责人直接领导。 7402 质量管理和检验人员的数量是否与药品生产规模相适应。 7403 是否有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。 7404 生物制品原辅料（包括血液制品的原料血浆）、原液、半成品、成品是否严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。 7405 生产企业是否使用由国家药品检验机构同一制备、标化和分发的生物制品国家标准品。生产企业是否用国家标准品制备其工作品标准。 7501 质量管理部门是否履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责。 7502 企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等。其内容是否符合规定。 www.bjqlj.com

GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求 7503 质量管理部门是否履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。 7504 质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。 7505 质量管理部门是否对批相关的记录进行审核，内容包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。 7506 质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。 7507 质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告的职责。 7501 原料药的物料因特殊原因需处理使用时，是否有审批程序，并经企业质量管理负责人批准后发放使用。 7502 质量管理部门是否履行监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数的职责。 www.bjqlj.com

GMP（98）对“质量管理”的检查条款要求 7510 质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据的职责。 7511 质量管理部门是否履行制定质量管理和检验人员职责的职责。 7601 质量管理部门是否会同有关部门对主要物料供货商的质量体系进行审查及评估。 7602 生物制品生产用物料是否对供应商进行评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。 www.bjqlj.com

案例分析 质量管理工作的重点一 质量管理的职责 QA部门的工作目标 QA的职责 QA的日常工作 第二部分：如何实施质量管理 案例分析 质量管理工作的重点一 质量管理的职责 QA部门的工作目标 QA的职责 QA的日常工作

质量管理工作的重点二 突出质量保证的参与力度，保证相关程序的有效执行 以偏差处理为案利进行系统分析 第二部分：如何实施质量管理 质量管理工作的重点二 突出质量保证的参与力度，保证相关程序的有效执行 以偏差处理为案利进行系统分析

案例分析：AAA注射液PH项目不合格

案例背景： XX公司生产YYY注射液，在2005年10月生产的200510088批号产品，在经过公司成品检验合格后，报送中检所的检验，报送样品经中检所检验，其中PH项目结果为7.4，超出规定的质量标准（5.0－7.2），被判整批不合格，损失达460万元。 www.bjqlj.com

原因分析 检验误差较大； 对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查、分析和跟踪 ； 方法本身（环境温度、操作习惯等） PH计的电极灵敏度 标准液配制 对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查、分析和跟踪 ； 对稀释液、成品PH值的变化趋势和影响因素缺乏系统的了解 ； 质量内控标准的制订缺乏有效的、科学的、系统的依据 。 www.bjqlj.com

原因分析 实验室管理 OOS管理 计量管理 工艺管理 验证管理 www.bjqlj.com

案例的启示 GMP的实施不只是条款的符合； GMP实施的内涵是保证员工的工作的质量，最终保证产品的质量； GMP实施是管理与技术的结合； GMP实施要体现QA的质量参与。 www.bjqlj.com

目前实施GMP的不足 仅是药品生产企业的最基本条件 重硬件轻软件 形式化严重 缺乏生产质量风险意识 没有结合先进的质量管理思想和手段 企业管理的一部分（目标管理／安全／环境） www.bjqlj.com

GMP GMP实施重点 客户 投诉 处理 系统 回顾 物料 管理 验证 培训 调查 变更 控制 产品 稳定性 管理 审计 供应商 控制 产品开发 物料 管理 验证 培训 GMP 调查 质量参与 变更 控制 产品 稳定性 管理 审计 供应商 控制 实验室 控制 www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（1） 质量职责的明确 药品的制造质量管理活动贯穿于药品制造的始终； 质量管理职责已经融入到药品制造的各个环节之中。 质量部门职责： （1）产品处置； （2）原料、辅料、包装材料、中间产品及成品的物理检验、化学检验及生物学检验； （3）微生物学的监测及检验 （4）稳定性检验； （5）环境监测及分析； （6）工艺可靠性复查及审批，如工艺验证、设备验证、无菌灌装验证等等； （7）试制的质量保证； （8）客户的投诉处理； （9）内部审计及供应商审计； （10产品的年度回顾 （11）变更控制（计划性和非计划性） www.bjqlj.com

质量管理系统 总经理 技术质量部 质量部 QA QC 标准化管理 供应商审计 物料仓储检查 原料药车间质量检查 制剂车间质量检查 工程保障检查 质量检验过程控制 批审核放行 GMP自检 技术档案管理 用户投诉 产品年度回顾 环境监测与分析 包装材料检查 工艺用水检验 原辅料检验 半成品检验 成品检验 微生物检查 无菌检查 质量稳定性评价 洁净度检测

质量管理工作的重点（1） WHO 质量控制的基本要求如下： a) 必须配备足够的设施、经过培训的人员和经批准的规程，可对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查和检验；必要时，为确保符合GMP的要求而进行环境监测 b) 必须由质量控制部门批准的人员按规定对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样： c) 检验方法必须经过验证； d) 必须保存有关记录，以表明所要求的取样、检查和检验都已完成，出现的任何偏差都已记录在案并经过调查； e) 成品药品必须符合产品许可证所述定性定量组成要求；组份必须符合必要的纯度标准，贮于适当容器中，并正确标示： www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（1） WHO 质量控制的基本要求如下： f ) 原料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检 查和检验，并予记录；产品的质量评价必须包括对有关生产文件和记录的检查以及对有关重大偏差的评估； g ) 未经受权人认定产品符合产品许可证要求之前，任何一批产品 均不得发放上市。某些国家规定，批产品的批准发放是生产部门受权人与质量控制受权人的共同职责； h) 原料和产品必须留有足够的样品，以便进行必要的检查；产品必须保存在相应的最终包装容器内，除非最终包装容器非常庞大。 www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（1） WHO 质量控制的基本要求如下： 质量控制部门的职责还包括： 如制订、验证和实施所有质量控制规程 评价、保存对照品／标准 确保原料和产品容器上的标示正确无误 监测原料药和产品的稳定性； 参与质量投诉的调查，以及参加环境监测活动等。 所有这些活动都应按照既定的书面规程进行；必要时，应记录归档。 www.bjqlj.com

QA部门的工作目标 必须负责保持及发展组织的质量体系及相关控制，使其在确保全面质量体系的完整性，统一性，满足GMP及ISO9000标准的要求的适用性、有效性，且能够持续改进。 www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（1） WHO关于药品生产质量保证系统应确保: a)药品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规(如GLP和GCP)的要求； b)以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合GMP的要求； c)以书面形式明确管理职责 d)制订系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材 料正确无误； e)对原料、中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包括其它中间控制、校验和验证： www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（1） WHO关于药品生产质量保证系统应确保: f) 按既定规程正确地加工处理和检查成品药品； g) 未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产、控制和发放的法定要求组织生产、控制前，该产品不得发放上市。 h) 有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变； i ) 己制订自检和／或质量审核规程，定期审评质量保证系统的有效性和适用性 www.bjqlj.com

质量保证系统的要求－I 1．确保产品开发过程的正确性 2．明确管理层的职责 3．制定生产和控制的SQPs 4．确保供应和使用的原料正确无误 5．确定在生产和包装各工序中的控制点 www.bjqlj.com

质量保证系统的要求－Ⅱ 6.确保成品是正确生产出来的，放行前已经检查 7．确保产品是经受权人审核后放行的 8．确保储存和发运的方式正确 9．组织自检 www.bjqlj.com

质量管理-- QA的职责 QA的主要职责 贯彻执行GMP规范，监督检查GMP的执行情况 组织实施GMP培训 组织起草和完善生产管理和质量管理文件，并监督检查执行情况 组织内部自检（内部审计）完成自检报告，并监督检查改进和落实情况 协调组织验证工作 负责变更控制 www.bjqlj.com 1

质量管理-- QA的职责 QA的主要职责 实施对生产过程的监督检查及偏差处理 负责审核批生产记录，并进行评价 组织对供应商的质量审计 负责处理有关产品质量问题的客户投诉并监督检查整改措施的落实 组织实施产品年度回顾工作 参与产品质量改进工作，从GMP角度监督新产品、新技术的引入 www.bjqlj.com 1

QA的日常工作 定期及在特殊情况下与管理层就质量体系的更新和改进进行沟通 按照预先制订的计划实施内部质量审核，以确认各方对GMP的执行情况 管理客户投诉系统，负责所有客户投诉的确认、调查、跟踪和趋势分析工作 对取样计划进行合理的、统计的改进，以便对原料、成分及成品的检验和分析提供可靠的支持 www.bjqlj.com

QA的日常工作 负责生产系统的质量管理，包括确认生产过程控制及生产流程各阶段的产品质量管理 依据批生产记录、检验记录的复查结果控制产品释放，确认产品符合相关质量标准 管理并实施中间体、半成品、成品的稳定性/可靠性检验计划，包括产品开发阶段检验计划及上市产品的检验计划 对正在进行中的生产操作进行监控，以确认其符合相关要求 www.bjqlj.com

QA的日常工作 在生产的持续改进，提高客户满意度和遵守相关法规要求等方面为整个组织提供支持和指导 对经销商、合同方及供应商进行有计划的可形成文件的质量审计，以确认其符合GMP/ISO9000和公司相关的合同要求 对变更进行系统管理，包括不符合项调查，制订适合的改进措施及改进结果评价 www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（2） 突出质量保证的参与力度，保证相关程序的有效执行 文件控制 验证管理 计量校验 设备预防维修 不合格品管理 实验室控制 供应商审计 变更控制 偏差处理 客户投诉 年度产品回顾 不良反应监测 www.bjqlj.com

质量活动 （1）事务性活动：如现场管理、质量检验、ADR监测等，对生产质量运作战略影响较低。 （2）专业性活动：如验证管理、质量培训、实验室控制、质量标准制定等，对确保生产质量运作战略的贯彻执行具有保障作用，具有中等的战略价值； （3）变革性活动：如质量体系建立、维护和改进、新产品管理、供应商管理、药事法规事务等，创造企业的长期竞争力与适应性，具有最高的生产质量运作战略价值。 www.bjqlj.com

小知识：为什么要进行偏差控制? 保证标准的严格性 保证变更/偏差处理的有效性、准确性 强调QA的质量参与力度，履行必要的调查 便于质量追溯，进行质量跟踪 为质量信息系统提供基础信息 www.bjqlj.com

偏差控制 什么是偏差？ 偏差的类型 偏差处理的原则 偏差处理的流程 偏差处理各相关部门的职责 偏差处理中的几点难点 www.bjqlj.com

什么是偏差 与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。 www.bjqlj.com

偏差的类型 与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与与下列文件或规定不相符的偏差 已经批准的批生产记录 原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准 生产过程控制标准 www.bjqlj.com

偏差的类型 与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差 水、电、气（汽）的正常供应 设备的正常运行 计量器具的校验 环境控制结果 安全与环境方面条件 www.bjqlj.com

偏差处理的原则 任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。 出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。 严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。 www.bjqlj.com

案例1 2002年3月10日，在生产200203301批时，在配制工序发现，在称取氯化钠时，天平程序故障，用砝码校正时发现称量到800克时，天平出现较大的误差，随后采用分二次称取的方法称量，但发现物料出现短少，发放量少于投料量。 www.bjqlj.com

案例2 2002年3月14日，原计划投料生产200203305批，生产准备阶段时，发现纯化水站的树脂失效，造成纯化水不合格，洁净生产区域待料一天。 www.bjqlj.com

案例3 2002年3月17日，在生产200203306批时，QC检验稀释液最后的PH值为7.04，灌封后的PH值为6.55，经研究决定在中配罐里加NaOH调节PH值，后测灌封的产品PH为6.8。 www.bjqlj.com

案例4 2002年3月13日时，洁净生产区域突然停电，洁净空调系统于9：00停止运行，随后采用自备发电机发电，到9：35洁净空调系统运行，房间各点压差正常。 www.bjqlj.com

案例5 200年3月20日在生产200203309批结束后按照SOP要求冲车1小时，但冲车20分钟时设备发生故障，直至第二天凌晨2：00才修好，随后维修人员只简单的清场就离开工作现场。 www.bjqlj.com

偏差处理的流程 偏差发现部门 QA 相关部门 QA 生产部 终审人（质量/企业负责人） QA 填写偏差处理单 品名、批号、偏差说明、建议意见或措施措施 偏差发现部门 QA 评价偏差，交相关部门评价 评价偏差 相关部门 填写处理意见/措施 QA 生产部 填写处理意见 终审人（质量/企业负责人） 终审意见 QA 偏差处理登记，分发，确认和反馈 www.bjqlj.com

偏差处理相关部门的职责 偏差发现部门和质量部门： QA 立即进行偏差调查 分析和汇总 提出纠正措施 及时调查偏差的产生准确原因 监督纠正措施的执行 必要的培训 记录偏差处理执行结果 www.bjqlj.com

偏差处理相关部门的职责 相关部门 积极协助有关部门调查偏差产生原因 严格按偏差处理意见进行偏差处理 对相关人员进行培训 及时采取措施，避免类似的偏差发生 www.bjqlj.com

偏差处理的几个难点 偏差处理＝事故？？？ 偏差处理的时效性 偏差处理时，物料的管理 标识 隔离 返工 复检 产品释放 www.bjqlj.com

偏差处理的几个难点 偏差原因的调查 偏差处理纠正措施的制订 什么时候由谁发现的偏差？ 偏差的结果是什么？ 什么是可能的根源？ 这种情况以前发生过吗？ 对产品的质量会造成什么风险？ 偏差处理纠正措施的制订 质量风险 必要的监控、检验、稳定性考察 www.bjqlj.com

偏差处理的文件管理 偏差处理单 涉及的产品名称 批号 日期 偏差的类型：生产参数、标准、生产条件 偏差的原因 建议采取的措施 是否将执行结果进行反馈 申请人 部门负责人 www.bjqlj.com

偏差处理的文件管理 偏差执行后的确认 偏差处理的统计汇总分析评价 每项措施执行的结果的记载 相关原始记录附件、分析调查报告等 在相关生产、质量记录上的记载。如批记录审核表 偏差处理的统计汇总分析评价 列入生产质量管理考核指标 定期汇总评价，已反映质量体系水准 www.bjqlj.com

案例分析6 背景：某企业注射用水系统安装运行近五年，日常监测其水质情况符合规定。从2005年3月20-27日期间，发现其电导率超标（内控标准≤1. 0μs/cm）三次，从4月1日以后的连续监测发现，其电导率有连续上升趋势，最高达到了10. 0μs/cm。 质量保证部门决定针对注射用水系统电导率超标事实，对注射用水系统进行全面调查。 www.bjqlj.com

案例6 检查发现： 注射用水系统安装至今，未进行过装置变更或维修。 总送水管路口安装有板式换热器（供系统一次降温使用，文件规定不低于70℃），检查当天发现其系统降温温度显示30 ℃，系统总回水温度28 ℃，板式换热表面有“结露现象”。 www.bjqlj.com

案例6 现场其它信息 系统连接： 总送水水质检查其电导率超标，达到10 μs/cm ，其氯离子指标超标，其余指标符合规定。 制备 系统 贮罐 换热器 总送水 用水点 www.bjqlj.com

案例分析 假设推断 初步判断：换热器发生故障 制备系统 电导超标 贮罐（NO） 贮罐及管路系统 管道 管路系统 换热器 无异常 结露 降温温度不符合 电导率不符合 氯离子超标 初步判断：换热器发生故障 www.bjqlj.com

案例分析 措施：取消一步降温换热器，对系统水质进行连续监测 事实结果：连续监测一周结果，水质全项指标符合规定。 不符合整改措施：撤销一步降温换热器，各使用点 采用终端降温方式对水质降温。 到此为止，不符合事实发现和处理是否完成呢？ www.bjqlj.com

对制剂配液用水点增加每次(天)使用前电导率指标监测，加强巡检，观察换热器“结露”与否。 案例分析 注射水的体系有无问题？ 从质量保证角度有那些需要调查的事实或需要关注的方面？ 进一步 调查确认 板式换热器“结露”是因为有“砂眼” 风险发生时对产品的影响？ 如何及时发现其风险？ 终端降温的换热器是否存在同样的“砂眼”风险？ 有程序文件规定控制风险的措施吗？ 补充相关监测文件 对制剂配液用水点增加每次(天)使用前电导率指标监测，加强巡检，观察换热器“结露”与否。 NO www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（3） 质量控制部门(QC) 每个有生产许可证的企业都应该有QC部门 独立于生产和其它部门是最基本的要求 由一个授权的有资格的经验丰富的人员管理， 包括一个或几个质控实验室 Quality control laboratories should be separated from production areas. Areas where biological, microbiological or radioisotope（放射性同位素） test methods are employed should be separated from each other. Quality control laboratories should be designed to suit the operations to be carried out in them. Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination. There should be adequate suitable storage space for samples, reference standards (if necessary, with cooling), solvents, reagents and records. The design of the laboratories should take into account the suitability of construction materials, prevention of fumes and ventilation. There should be separate air supply to laboratories and production areas. Separate air-handling units and other provisions are needed for biological, microbiological and radioisotope laboratories. A separate room may be needed for instruments to protect them against electrical interference, vibration振动, contact with excessive过多的 moisture and other external factors, or where it is necessary to isolate the instruments. www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（3） 质量控制的基本资源配置 足够的仪器、设备 经过培训的人员 经验证并批准的程序 www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（3） 健全实验室管理 注重实验室现场管理 加强检验人员培训 质量标准与检验方法的完善 加大检验方法验证工作 完善实验室管理流程 取样管理 检验记录管理 超常、超差处理 检验结果的复核 www.bjqlj.com

l 取样 l 检查 l 检验 l 监控 l 决定放行／不予放行 质量管理工作的重点（3） 质量控制部门的基本要求 职责任务 l 取样 l       检查 l       检验 l       监控 l       决定放行／不予放行 www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（3） 对象 质量控制的基本要求 - I 起始材料 包装材料 中间产品 半成品 成品 环境条件 www.bjqlj.com Quality control is the part of GMP concerned with sampling, specifications and testing, and with the organization, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are actually carried out and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged to be satisfactory. Quality control is not confined限制 to laboratory operations but must be involved in all decisions concerning the quality of the product. The independence of quality control from production is considered fundamental. Each manufacturer (the holder of a manufacturing authorization) should have a quality control function. The quality control function should be independent of other departments and under the authority of a person with appropriate qualifications and experience, who has one or several control laboratories at his or her disposal. Adequate resources must be available to ensure that all the quality control arrangements are effectively and reliably carried out. The basic requirements for quality control are as follows: (a) adequate facilities, trained personnel and approved procedures must be available for sampling, inspecting, and testing starting materials, packaging materials, and intermediate, bulk, and finished products, and where appropriate for monitoring environmental conditions for GMP purposes; (b) samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products must be taken by methods and personnel approved of by the quality control department; (c) qualification and validation must be performed; (d) records must be made (manually and/or by recording instruments) demonstrating that all the required sampling, inspecting and testing procedures have actually been carried out and that any deviations have been fully recorded and investigated; (e) the finished products must contain ingredients complying with the qualitative and quantitative composition of the product described in the marketing authorization; the ingredients must be of the required purity, in their proper container and correctly labelled; (f) records must be made of the results of inspecting and testing the materials and intermediate, bulk and finished products against specifications; product assessment must include a review and evaluation of the relevant production documentation and an assessment of deviations from specified procedures; (g) no batch of product is to be released for sale or supply prior to certification by the authorized person(s) that it is in accordance with the requirements of the marketing authorization. In certain countries, by law, the batch release is a task of the authorized person from production together with the authorized person from quality control; (h) sufficient samples of starting materials and products must be retained to permit future examination of the product if necessary; the retained product must be kept in its final pack unless the pack is exceptionally large. Quality control as a whole will also have other duties, such as to establish, validate and implement all quality control procedures, to evaluate, maintain, and store the reference standards for substances, to ensure the correct labelling of containers of materials and products, to ensure that the stability of the active pharmaceutical ingredients and products is monitored, to participate in the investigation of complaints related to the quality of the product, and to participate in environmental monitoring. All these operations should be carried out in accordance with written procedures and, where necessary, recorded. Assessment of finished products should embrace all relevant factors, including the production conditions, the results of in-process testing, the manufacturing (including packaging) documentation, compliance with the specification for the finished product, and an examination of the finished pack. Quality control personnel must have access to production areas for sampling and investigation as appropriate. Control of starting materials and intermediate, bulk and finished products www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（3） 质量控制的基本要求 - Ⅱ 1. QC部门批准的取样 2. 经验证的实验方法 3. 记录 2. 经验证的实验方法 3. 记录 4. 对生产记录进行审查和评估 5. 对所有偏差的差错原因调查 6. 所有成分符合市场准入的要求 All tests should follow the instructions given in the relevant written test procedure for each material or product. The result should be checked by the supervisor before the material or product is released or rejected. Samples should be representative of the batches of material from which they are taken in accordance with the approved written procedure. Sampling should be carried out so as to avoid contamination or other adverse effects on quality. The containers that have been sampled should be marked accordingly and carefully resealed after sampling. Care should be taken during sampling to guard against contamination or mix-up of, or by, the material being sampled. All sampling equipment that comes into contact with the material should be clean. Some particularly hazardous or potent materials may require special precautions. Sampling equipment should be cleaned and, if necessary, sterilized before and after each use and stored separately from other laboratory equipment. Each sample container should bear a label indicating: (a) the name of the sampled material; (b) the batch or lot number; (c) the number of the container from which the sample has been taken; (d) the number of the sample; (e) the signature of the person who has taken the sample; (f) the date of sampling. Out-of-specification results obtained during testing of materials or products should be investigated in accordance with an approved procedure. Records should be maintained. Test requirements Starting and packaging materials Before releasing a starting or packaging material for use, the quality control manager should ensure that the materials have been tested for conformity with specifications for identity, strength, purity and other quality parameters. An identity test should be conducted on a sample from each container of starting material (see also section 14.14). Each batch (lot) of printed packaging materials must be examined following receipt. In lieu of testing by the manufacturer, a certificate of analysis may be accepted from the supplier, provided that the manufacturer establishes the reliability of the supplier’s analysis through appropriate periodic validation of the supplier’s test results (see sections 8.8 and 8.9) and through on-site audits of the supplier’s capabilities. (This does not affect section 17.15). Certificates must be originals (not photocopies) or otherwise have their authenticity assured. Certifi- cates must contain at least the following information (6): (a) identification (name and address) of the issuing supplier; (b) signature of the competent official, and statement of his or her qualifications; (c) the name of the material tested; (d) the batch number of the material tested; (e) the specifications and methods used; (f) the test results obtained; (g) the date of testing. In-process control In-process control records should be maintained and form a part of the batch records (see section 15.25). Finished products For each batch of drug product, there should be an appropriate laboratory determination of satisfactory conformity to its finished product specification prior to release. Products failing to meet the established specifications or any other relevant quality criteria should be rejected. Batch record review Production and quality control records should be reviewed as part of the approval process of batch release. Any divergence or failure of a batch to meet its specifications should be thoroughly investigated. The investigation should, if necessary, extend to other batches of the same product and other products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation should be made and should include the conclusion and follow-up action. Retention samples from each batch of finished product should be kept for at least one year after the expiry date. Finished products should usually be kept in their final packaging and stored under the recommended conditions. If exceptionally large packages are produced, smaller samples might be stored in appropriate containers. Samples of active starting materials should be retained for at least one year beyond the expiry date of the corresponding finished product. Other starting materials (other than solvents, gases, and water) should be retained for a minimum of two years if their stability allows. Retention samples of materials and products should be of a size sufficient to permit at least two full re-examinations. Stability studies Quality control should evaluate the quality and stability of finished pharmaceutical products and, when necessary, of starting materials and intermediate products. 17.24 Quality control should establish expiry dates and shelf-life specifications on the basis of stability tests related to storage conditions. A written programme for ongoing stability determination should be developed and implemented to include elements such as: (a) a complete description of the drug involved in the study; (b) the complete set of testing parameters and methods, describing all tests for potency, purity, and physical characteristics and documented evidence that these tests indicate stability; (c) provision for the inclusion of a sufficient number of batches; (d) the testing schedule for each drug; (e) provision for special storage conditions; (f) provision for adequate sample retention; (g) a summary of all the data generated, including the evaluation and the conclusions of the study. Stability should be determined prior to marketing and following any significant changes in processes, equipment, packaging materials, etc. www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（3） 质量控制的基本要求– III 7. 成分达到要求的纯度 8. 正确的容器 9. 正确的标签 10. 由授权人签发 7. 成分达到要求的纯度 8. 正确的容器 9. 正确的标签 10. 由授权人签发 11. 原材料和成品的留样 www.bjqlj.com

质量管理工作的重点（3） 质控部门的其它职责 1. 建立质控程序 2 对照品/标准品 3. 正确的标签 4. 稳定性实验 5. 投诉调查 1. 建立质控程序 2 对照品/标准品 3. 正确的标签 4. 稳定性实验 5. 投诉调查 6. 环境监测 www.bjqlj.com

质量控制系统（ QC ） 标准制定 质量检测控制系统 标准操作 实验室管理 质量标准的管理 标准品、对照品的管理 滴定液的管理 标准菌株的管理 检验器具,仪器的校正 质量检测控制系统 检验规程 标准操作 各种检验仪器的操作规程 实验室安全管理规程 实验室清洁管理规程 实验室管理 留样稳定性观察管理规程 检验记录的管理规程

质量管理自检的范围 质量管理自检的方法 根据质量管理工作的重点制定检查表 案例 第三部分：如何进行质量管理系统的自检？ 质量管理自检的范围 质量管理自检的方法 根据质量管理工作的重点制定检查表 案例

质量管理自检的范围 验证管理 产品收回 GMP培训 实验室控制 稳定性试验 供应商审计 不良反应 质量机构、人员、职责 文件控制 批记录审核 偏差处理 变更控制 产品年度回顾 GMP自检 客户投诉处理 不合格品处理 返回产品（退货） 验证管理 产品收回 GMP培训 实验室控制 化学实验室 微生物学实验室 稳定性试验 供应商审计 不良反应 www.bjqlj.com

质量管理系统的自检方法 目的： 检查信息来源： 方法： 重点检查相关程序的符合性和适宜性 重点检查相关程序执行的有效性 相关的质量记录 批记录审核、偏差处理单。物料销毁记录等 有关的文件档案 产品年度回顾、自检报告、验证文件等 现场核实 实验室的现场管理、偏差处理的纠正措施处理的现场确认等， 方法： 分系统进行检查，如化学实验室、变更管理、投诉处理、验证管理等小系统。 依照各自系统的相关SOP执行要求，树理出检查要点和要求，编制详细的检查表。 采用现场查看、查阅相关记录和文档的方法获取程序执行的情况。 www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 审核的文件 审核的数据 SOP 人员 批记录审核 偏差报告 变更控制记录 年度回顾－产品质量标准 自查记录 投诉 物料销毁记录 特别放行批次 报废批次 退货 产品收回 www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 SOPs 人员 序号 检查内容 检查方法及要求 1 该部门是否有一套完整的适用的SOP以及完整的索引？ 2 人员 选择在该部门工作的3位员工，他们的培训记录是否实时？ 这些员工在最近一年中是否接受下列培训？ GMPs SOPs 质量保证技术 提问员工正在进行的操作。他们是否对自己的工作职能有丰富的知识？ 员工是否根据相应的SOP接受评估？ 所有员工是否按照相应的着装SOP着装？ 所有员工是否有详细、书面的工作描述？ 是否有QA部门的实时更新的组织结构图？ www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 批记录审核 序号 检查内容 检查方法及要求 3 是否有放行前进行批记录审核的SOP ？ 是否有放行前进行批记录审核的全面易懂的清单？ 是否有一个追踪程序，以保证附有偏差报告的记录在完成必要的调查前不能放行？ 检查三批最近放行的批记录？ 产品： 批号： 批记录是否完成下列内容？ 主处方作为真实件签字 生产前任何对主处方的变更都经QA批准 有所有相关人员的签字 有所有相关数据 所有相关数据是准确的 生产各阶段的产率计算符合SOP 所有计算由第二个人复核 任何偏差都被证明、被解释清楚并得到批准 www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 偏差报告 序号 检查内容 检查方法及要求 4 选择3个最近6个月中的生产偏差报告 偏差报告在该批放行前是否完成？ 相关的SOP是否要求书面的调查并跟进对建议实施情况？ 偏差报告是否根据SOP填写？ 如有必要，是否有全面文件化的调查？ 是否有建议措施以防止类似偏差的再次出现？ 建议采取的纠正行动是否已经实施？ SOP是否要求定期审核偏差报告？ 检查审计前3个月的日常偏差报告，是否有跟进措施以保证每个部门每天呈报一份报告？ 随机选择3份报告，它们是否按照相关的SOP填写？ 检查审计前6个月对所有偏差（不止是产品）的月度总结，是否有多于一次的重复出现的偏差？ www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 变更控制记录 年度回顾－产品质量标准 序号 检查内容 检查方法及要求 5 是否所有影响产品质量的变更在实施前都已得到QA批准？ 检查3个最近的变更控制单 该控制单是否已经完成？ 在完成变更控制单之前是否进行了必要的测试并且结果得到了评估？ 所有相关文件是否已经更新？证明验证方案已经得到适当的改版。 6 年度回顾－产品质量标准 检查审计前至少3个月的3个产品的年度回顾 该回顾是否对任何超出限度或不正常结果进行评论？ 该回顾是否包括特殊放行批次？ 相关的SOP是否要求将回顾中发现的问题通知管理层？ 是否有为产品回顾进行留样的考察记录，样品是否令人满意 建议的纠正措施是否已经实施？ www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 自检 投诉 序号 检查内容 检查方法及要求 7 是否有SOP所要求所有部门都进行自检？ 在过去的一年里进行的所有自检是否有书面报告？ 是否有书面证据证明作为自检的结果已经采取的纠正行动？ 8 投诉 是否有处理投诉的SOP ？ 检查三个最近的投诉文件 该文件是否包含了所有相关数据？ 该文件是否有相关人员的签字？ 上述投诉是否影响该产品的其他批次，如果是，是否启动了调查程序并采取了适当的行动？ 检查审计前一年的投诉清单，是否有多次投诉的产品？如果是，是否采取了适当的纠正行动？ www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 物料销毁记录 特殊放行批次 序号 检查内容 检查方法及要求 9 是否有销毁记录关于： 产品组分和包装材料 原料 中间品 成品 检查物料销毁记录文件 是否与仓库中的一致？ 是否所有物料销毁前得到QA批准？ 是否有书面证据证明销毁指令已经被执行？ 10 特殊放行批次 是否有关于特殊放行批次的SOP ？ 检查今年的特殊放行清单。选择三批。 列出特殊放行的理由 是否有书面的调查，包括结论，如适用，是否有对这些批次的跟进行动？ 是否有多于一次特殊放行的产品，如果有，是否参照第一批放行的决定放行第二批？ www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 报废批 退货 序号 检查内容 检查方法及要求 11 12 检查今年报废批次的名单。选择三批。 列出报废的理由 详细说明该批产品在生产的哪个阶段被报废 是否有一个书面的调查，包括失败原因的结论，如适用，是否对每批进行了跟进行动？ 是否有多于一次被报废的产品，如果有，是否建议了纠正措施以及措施是否实施？ 12 退货 是否一个书面程序对退回的药品进行控制、检验和重新回制 检查今年退货清单。选择三批。 每批是否有记录，包括下列详细内容？ 用户名 产品名称和规格 批号 退货原因 退货数量 处理日期 最终处理 列出退货的原因？ 列出退货的处理？ 处理是否有足够的文件化的调查证明，结论是否被QA批准？ 退货原因是否牵连到该产品的其他批次，如果是，是否进行了调查并采取了适当的行动？ www.bjqlj.com

根据质量管理工作的重点制定检查表 产品收回 序号 检查内容 检查方法及要求 13 是否有一个书面程序针对药品的收回，以保证公司的责任人得到报告，并签署产品收回书？ 今年是否发生产品收回？ 详细描述 列出对收回产品的处理 处理是否有足够的文件化的调查，结论是否被QA批准？ 收回的理由是否牵连该产品的其他批次，如果是，是否进行了调查并采取了适当的措施？ www.bjqlj.com

质量管理系统自检示例1：不合格品 链接 不合格品处理管理规程1 不合格品处理程序2 www.bjqlj.com

质量管理系统自检示例2：实验室管理 实验室管理范围 人 设施、设备、环境 物料 方法 岗位职责 环境整洁 足够的空间 设施的维护 人员培训 适宜的设备 岗位职责 上岗资格 环境整洁 设备校验 操作SOP 检验规程 化学实验室管理 对照品/标准品管理 维护SOP 质量标准 标准溶液 样品管理SOP 检验方法验证 化学品管理 稳定性试验SOP 检验设备验证 检验记录 OOS管理SOP 物料 方法 www.bjqlj.com

质量管理系统自检示例2：实验室管理 序号 检查内容 检查方法及要求 1 实验室设施 现场检查： 实验室有足够的空间并布局合理； 实验室保持清洁并维护良好； 实验室不存在会污染样品的因素。 2 人员 查阅文件／记录： 检验人员数量与检验任务量相符； 检验人员应相应的教育背景和工作经历； 检验人员应经过培训； 检验人员是否定期评价和考核； 是否相关的培训程序； 培训的记录是否保存？ www.bjqlj.com

质量管理系统自检示例2：实验室管理 序号 检查内容 检查方法及要求 3 检验设备 现场检查／查阅记录： 检验设备是否有操作手册？ 检验设备是否有预防维修与校验台帐？ 检验设备是否有校验的程序规定？ 所有的检验设备是否有校验记录？ 所有的检验设备校验标识是否完整和清楚？ 试验设备的精确度是否能满足检验需要？ 4 取样管理 查阅文件／现场检查： 是否有相关取样管理的程序文件？ 样品的标签是否标识内容完整和清楚，如：样品的名称、供应商、取样日期、入库序号、贮存条件（如需要）等。 取样计划是否符合统计学的规定？ 样品存放是否妥善保管，并避免混淆和污染？ 是否有样品销毁的程序？并严格执行。 www.bjqlj.com

质量管理系统自检示例2：实验室管理 序号 检查内容 检查方法及要求 5 检验方法 查阅文件／现场检查： 检验方法是否经质量管理部门批准，并控制其变更？ 在用的检验方法是否为最新的有效版本？ 检验方法的规定是否清晰明了？ 现行的检验方法是否经过验证？如检验方法的精密度、准确度、检出度、稳定性、专属性等。 是否有相关的检验方法验证的程序规定？ 对删减的检验项目是否有书面的规定或说明？ www.bjqlj.com

质量管理系统自检示例2：实验室管理 序号 检查内容 检查方法及要求 6 试剂与标准品 现场检查／查阅文件： 是否有程序文件规定试剂的配制、标签、贮存和失效期？ 现场存放的试剂和标准品是否符合程序规定的要求？ 标准溶液的配制的原始记录和数据是否保留？ 试剂和标准品上的标签内容是否完整清晰？如名称、浓度、配制者、配制日期、失效日期等相关信息。 现场所使用的试剂和标准品没有超过失效期。 所有的试剂和标准溶液按规定条件存放。 试剂是否按规定安全存放，并避免交叉污染？ www.bjqlj.com

质量管理系统自检示例2：实验室管理 序号 检查内容 检查方法及要求 7 检验记录 查阅文件／现场检查： 有相关的程序文件规定检验记录的管理，如检验记录的发放、使用、保存、记录的填写。 －－ 8 检验结果的控制 查阅文件和记录： 是否有程序规定复验与重新取样？ 是否检验结果超常或超差的处理程序？ 整批的检验数据是否由专人复核并签字？ 原始的检验数据是否按照规定进行妥善保管？ www.bjqlj.com

现场自查小结 检查法 分析思路 措施制定 事实发现法 假设推断 以点－带线－带面 治“标”－不符合“点”的纠偏 治“本”－质量风险的分析，质量保证措施的完善 www.bjqlj.com