第二章 基因突变

目的要求 掌握基因突变的概念及基因突变的类型

第一节 基因突变的概念和类型 1. 突变 (mutation) 遗传物质的变化及其所引起的表型的改变。 染色体畸变：染色体数目和结构的改变。 第一节 基因突变的概念和类型 1. 突变 (mutation) 遗传物质的变化及其所引起的表型的改变。 染色体畸变：染色体数目和结构的改变。 基因突变：是指基因的核苷酸顺序或数目 发生改变。 静态突变和动态突变 点突变(碱基替换、移码突变）和片段突变(缺失、插入、重复)

体细胞突变和生殖细胞突变 生殖细胞的突变率比体细胞高 诱发突变和自发突变 诱变剂诱发的突变称为诱发突变 携带突变基因的细胞或个体，称为突变体；没 有发生基因突变的细胞或个体称为野生型 诱发突变和自发突变 诱变剂诱发的突变称为诱发突变 由于自然界由于偶然的复制、转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变称为自发突变 自发突变率很低 ，每世代10亿个核苷酸有一次 突变

体细胞突变和生殖细胞突变

2. 突变的种类 2.1 碱基置换( base-pair substitution ): 点突 变具有很高的回复突变 率 2. 突变的种类 2.1 碱基置换( base-pair substitution ): 点突 变具有很高的回复突变 率 转换(transition): 同 类碱基间的置换 颠换(transversion): 置换发生在嘌呤和嘧啶 间 12-3-4

Causes of substitutions Name Substitution Example Transition change to same type of base Purinepurine Pyrimidinepyrimidine ATGC Transversion change to different type of base Purinepyrimidine Pyrimidinepurine ATCG

Examples of Substitutions Transition Transversion DNA Top strand is template 3’-T-T-C-5’ 5’-A-A-G-3’ 3’-T-C-C-5’ 5’-A-G-G-3’ 3’-T-G-C-5’ 5’-A-C-G-3’ RNA codon Amino Acid lysine arginine threonine

AGG CGG Arg Arg 2.2 根据碱基置换对其编码氨基酸顺序的影响，可分为： 同义突变(synonymous mutation)：没有 改变氨基酸序列的密码子变化 密码子的兼并性，TCX Ser 不易检出，突变频率较高 AGG CGG Arg Arg

错义突变(missense mutation)：碱基序列的改变引起氨基酸序列的改变 AAA GAA Lys Glu 无义突变(nonsense mutation)：单碱基置 换导致出现终止密码子 CAG UAG Gln Stop 终止密码突变(termination codon mutation)：终止密码子变成某一氨基酸 的密码子

影响非密码子区域的突变 调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。 内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。

错义突变举例 One DNA base is altered Normal Hemoglobin Hemoglobin S Sickle cell anemia Normal Hemoglobin Hemoglobin S Glutamic acid CTC CAC Valine

Hemoglobin Protein molecule made of 4 globin chains - 2 alpha chains with 141 amino acids - 2 beta chains with 146 amino acids

Sickle Cell Anemia Gene for making hemoglobin is changed from normal

Hemoglobin S Beta Chain First six amino acids Normal Hemoglobin Beta Chain First six amino acids Valine Histidine Thre.. Leucine Glutamic acid Proline CTC Hemoglobin S Beta Chain First six amino acids CAC Valine Histidine Thre.. Leucine Proline One nucleotide has changed

某日在一饭店跟哥们几个吃饭，几瓶啤酒 下肚后，尿急。走进小便斗一看，上贴几个大 字“不要用坏了”我心中暗笑，像我这么有素 质的人怎么能够干那样的事情，事毕，很有绅 士的按了一下冲水阀，水呼啦一声喷了一身。 K! 打个逗号会死啊!

2.2 移码突变（frameshift mutation） DNA链上插入或丢失1个或多个碱基（但 不是3或3的倍数），导致在插入或丢失 碱基部位以后的编码都发生了相应改变。 移码突变造成的肽链延长或缩短，取决 于移码后终止密码子推后或提前出现 。

Frameshift Mutations Frameshift mutation: deletion or insertion of nucleotide bases, not in multiples of three Causes a change in the “reading frame” of codons for the protein sequence Original Codon Sequence Amino acid sequence AAG-ACU-UAC-CAA Lys---thr---tyr---gln Frameshift due to insertion AA(A)-GAC-UUA-CCA-A Lys----asp---leu---pro

2.3 整码突变（codon mutation） 在DNA链的密码子之间插入或丢失一个 或几个密码子，则合成的肽链将增加或 减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失 部位的前后氨基酸顺序不变

2.3 根据其编码的产物的影响可分为 致死突变(lethal mutation)：产物蛋白质完全失活，导致致死表型 渗漏突变(leaky mutation)：产物仍有部分活性，表现型介于完全突变型和野生型间 中性突变(neutral mutation)：产物活性不受影响，无明显的表型效应

串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。 第二节 动态突变 串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。 例如：脊髓延髓肌肉萎缩症（SBMA） Xq11-q12 CAG 40-72 雄激素受体蛋白 运动神经元受损

GCGACAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGT CGCTGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTCA 微卫星 GCGACTTTTTTTTTTTTTCACG CGCTGAAAAAAAAAAAAAGTGC mononucleotide (homopolymer): T13 GCGACGTGTGTGTGTGTGTGCG CGCTGCACACACACACACACGC dinucleotide: (GT)7 GCGACAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGT CGCTGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTCA 12-5-6 trinucleotide: (CAG)8

Myotonic dystrophy （强直性肌营养不良） DM1 is caused by an abnormal trinucleotide (CTG) repeat expansion in the DM1 locus on chromosome 19q13.3. DM2 is caused by an abnormal tetranucleotide (CCTG) repeat expansion in the DM2 locus on chromosome 3q21. 强直性肌营养不良由Delege（1890）首先描述。肌强直表现受累的骨骼肌收缩后松弛显著延迟，导致明显的肌肉僵硬，肌电图出现特征性连续高频电位放电现象。

Myotonic dystrophy （强直性肌营养不良的遗传早现）

Some triplet repeat diseases Number of Repeats Disease Sequence normal disease Huntington’s disease CAG 11-34 40-200 Friedreich’s ataxia GAA 7-38 66-1700 Fragile X syndrome CGG 6-50 200-1300 Myotonic dystrophy CTG 5-35 50-2000 Spinocerebellar ataxia type 1 CAG 10-30 44-81 （脊髓小脑共济失调）

Expansion of CGG repeat in FMR-1 gene causes fragile X syndrome Anticipation（遗传早现）: individual has more repeats than normal (premutation), but not enough to cause disease symptoms. Higher number of repeats causes greater instability, so high risk of having an affected child.

Fragile X chromosome （脆性X染色体） Characterizied by satellite regions visible at the ends of metaphase chromosomes. These are due to a long series of CGG triplet repeats. (due to backward slippage of daughter strand) prominent and elongated ears and long face. Most of the affected males have mental retardation, and their testes are larger than normal.

Fragile X Syndrome X chromosome has a fragile site that breaks easily Fragile area has over 200 repeats of CGG or CCG in mRNA Mental retardation Long face Protruding ears（招风耳）

Huntington’s chorea （亨廷顿舞蹈病） ◆ 30～40岁发病，也有10多岁或60 岁以后发病； ◆ 有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直； ◆ 可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆。

Pathobiology Change 患者有大脑基底神经节的变性，可引起广泛的脑萎缩。

Expansion of the Trinucleotide Repeat for Huntington’s Disease Allen (46,13) age 50 Linda (6,22) Jama (7,18) Andrew (69,6) age 37 Kristen (64,22) age 40 Ann (64,22) age 39 Greg (11,19) Debbie (13,6) Bill (8,12) Christina (93,7) age 26 Joseph (7,6) Nathaniel (72,19) age 35 Paula (13,12) Evan (not tested)