Validation of Water System 水系统验证 Validation of Water System - 朗脉 Macroprocess-

主题 主 题 内 容 国内外有关法规和指南 水系统的要点 验证内容

法规和指南 (SFDA) Good Manufacturing Practice, revised in 1998 (SFDA) 1998年版GMP European Commission. The Rules Governing Medicinal Product in the European Union, Vol. IV, Good Manufacturing Practices. Medicinal products for human and veterinary use. 欧盟药品法规第4卷GMP（人用和兽用药品） Annex 1 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Manufacture Of Sterile Medicinal Products. 2008 Edition. 欧盟GMP的附录1-无菌药品的生产，2008版 Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice “Validation and Qualification” 欧盟GMP的附录15-验证和确认

法规和指南 (FDA) Title 21, Code of Federal Regulations, Part 210, Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding of Drugs; General. (FDA) 联邦法规第21篇第210部分，有关药品生产、加工、包装和贮存的CGMP总则 (FDA) Title 21, Code of Federal Regulations, Part 211, Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals. (FDA) 联邦法规第21篇第211部分，成品药的现行生产质量管理规范 (FDA) Title 21, Code of Federal Regulations, Part 11, Electronic Records; Electronic Signature. (FDA）联邦法规第21篇第11部分，电子记录和电子签名 (FDA) Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, September 2004 (FDA）无菌工艺的无菌药品生产的指南，2004年9月 (FDA)Guide to Inspections of High Purity Water Systems, July 1993 (FDA)高纯水系统的检查指南，1993年7月

法规和指南 ISPE Pharmaceutical Engineering Guides: ISPE制药工程指南： Volume 1: Bulk Pharmaceutical Chemical Facilities 卷一：化学原料药厂房 Volume 2: Oral Solid Dosage Forms 卷二：口服固体制剂 Volume 3: Sterile Manufacturing Facilities 卷三：无菌生产厂房 Volume 4: Water and Steam System 卷四：水和蒸汽系统 Volume 5: Commissioning and Qualification 卷五：调试和确认 Volume 6: Biopharmaceutics 卷六：生物制药

水系统的要点 法规要求 以美国cGMP(21CFR Part 210-211)为例 211.63 Equipment used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use and for its cleaning and maintenance. 211.634(a) Equipment shall be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or drug products shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.

全过程管理 水系统的要点 设计 施工 调试 验证 URS URS URS 设计标准 变更控制 施工文件 调试报告 验证报告 设计文件控制 竣工资料 验证方案

水系统 几个关键词 316L不锈钢 抛光 焊接 3D/6D 冷/热循环 流速 TOC 电导率 9

材料 FDA, 欧盟GMP,中国GMP都没有指明具体的材料，只有WHO指明如果用不锈钢至少为316L. 另外ISPE,PDA等协会亦推荐为316L. 密封圈：PTEF, EPDM(三元乙丙橡胶) 等

抛光 WHO要求不大于0.8μm(Ra),机械抛光+（电抛光） ISPE：0.4-1.0μm(Ra),机械抛光+（电抛光） 一般为0.8μm(Ra),

抛光

抛光 Polishing

焊接 Welding 轨迹氩弧焊 文件要求： 焊接者资质、焊接参数、焊样、焊接点日志、一定比例焊接点的视觉检查（如内窥镜检查）

焊接

3D/6D 6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍 3D为支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍 D 6D 3D

冷热循环 ISPE有3种循环模式，热循环（65-80℃),冷循环(4-10 ℃),环境温度循环 注射用水建议为75-85 ℃, 如果太高，可能影响水泵的运作（气穴或沸腾），另外超过87 ℃，系统将更容易产生”rouge”（红铁锈）。（去除Rouge:次硫酸钠，柠檬酸，或磷酸） FDA高纯水指南中要求 “65-80℃” WHO GMP建议:”70-80 ℃” 微生物快速生长的温度范围：15-55 ℃ 17

流速 循环回水流速 ISPE: >3 feet/s (0.914m/s) or Reynolds numbers >2100 一般建议1.5 m/s

TOC 0.5mg/L(500ppm)

电导率 纯化水: 中国GMP实施指南: 2µS/cm 美国: 1.1µS/cm at 20℃ 欧洲: 4.3µS/cm at 20℃ 注射用水: 美国: 1.1µS/cm at 20℃ 欧洲: 1.1µS/cm at 20℃

水系统 Water system 另外的几个关键词 呼吸过滤器 钝化 可排性 消毒方式 热交换器 21

呼吸器 疏水性材料(PTEF),滤芯 0.2μm

呼吸器 电加热夹套 有效防止生产中可能在滤芯表面产生的冷凝水，保证滤芯的干燥通畅

呼吸器 在线完整性测试

呼吸器 SIP

钝化 钝化液（ISPE建议）： 1) 硝酸溶液(HNO3)（强氧化性，钝化酸） 2）柠檬酸(Citric acid)+柠檬酸铵(Ammonium citrate)溶液 （清洗酸，非钝化，常加螯合剂） 3）磷酸溶液(Phosphoric acid)（弱氧化性，非钝化酸） 铬氧化膜(Chromium oxide film)厚度范围0.5-5.0nm,平均2.0-3.0nm

可排放性 水平管路斜度：0.5-1%

消毒方式

Heat Sanitization 加热灭菌 消毒方式 热水消毒，蒸汽消毒，臭氧（0.1-0.2mg/L)，其它化学方式 Endotoxin 内毒素 Bacteria 细菌 CFU/ml EU/ml Acceptance limit CFU/ml Acceptance limit EU/ml Heat Sanitization 加热灭菌 Heat Sanitization 加热灭菌 Time

热交换器 双板、双管板、双管式 Gasketed PHE (Inspectable double-wall) 双板式 Shell & tube (double tube sheet) 双管板式 Tube-in-Tube 套管式

水系统 Water system 控制系统 电导率 TOC 流速 温度 压力 液位

URS->Design- >DQ->FAT->SAT->IQ->OQ->PQ 水系统 Water system 验证要点 URS->Design- >DQ->FAT->SAT->IQ->OQ->PQ

水系统的验证 V模型

DQ 水系统 Water system 设计文件确认 系统基本生产参数的确认 主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等） 关键仪表的确认（量程、精度等） 施工程序的确认（焊接、坡度、死角、压力测试、钝化等） 系统功能的确认（主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等） 偏差报告 …

设计文件 需要有以下文件： 设计说明 计算书 系统流程图（P&ID) 管道平面布置图 设备清单 仪表清单 …

水系统 Water system IQ 文件确认 P&ID和布局图的检查 组件的检查 仪表和仪表校准的检查 材料和表面抛光的检查 组件结构的检查 死角的确认 焊接文件 排放能力的确认 水压测试的确认 脱脂钝化的确认 公用设施的确认 控制系统硬件组件的检查 控制系统软件配置的检查 偏差报告 …

水系统 Water system OQ 验证仪器校准的确认 人机界面的确认 运行程序的确认 报警和联锁检查 生产参数的确认 峰流量的确认 系统消毒/灭菌的确认 偏差报告 …

水系统 Water system PQ 第1阶段：2-4周 每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行2～4周 运行参数的确认 系统清洁和消毒程序和周期的确认 确定SOP 第2阶段：2-4周 目的: 确认水系统能持续生产出合格的水 第3阶段：1年 每天至少1个使用点取样，每周所有使用点都取样 目的：确认季节的变化对水的影响

Looking forward to cooperating with you! 期待与您的合作 ！ Looking forward to cooperating with you!