第五章 三胚层-器官发生

脊椎动物三胚层形成的部分器官

一、外胚层与中枢神经系统 （一）中枢系统的形成 1. Primary neurulation: 神经管(neural tube)是中枢神经系统的原基，其形成称为neurulation。其方式分primary neurulation和secondary neurulation两种。 1. Primary neurulation: 由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式。

外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural crest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。

神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背侧收缩，而预置的表皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。

Primary neurulation的过程

神经管形成的扫描电镜图

人类胚胎的神经管闭合缺陷症 不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。 Sonic hedgehog,Pax3, openbrain等基因是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。

2. Secondary Neurulation 特点：神经管由胚胎内细胞组成的实心索中空而成。 鸟类、哺乳类、两栖类动物胚胎的后部神经管及鱼类胚胎的全部神经管的形成采取此种方式。

3.脑的分区

脊椎动物后脑一般都再分出多个菱脑原节(rhom-bomeres),每个菱脑原节是一个发育单位，节内的细胞可交换，而节间不能交换。 后脑的分区 脊椎动物后脑一般都再分出多个菱脑原节(rhom-bomeres),每个菱脑原节是一个发育单位，节内的细胞可交换，而节间不能交换。 后脑产生控制面部和颈部的神经，其产生的神经嵴细胞分化出周边神经和面部骨骼和结缔组织。

神经嵴细胞 发生部位: 神经管闭合处的神经管细胞和与神经管相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细胞。 特点: 具有迁移性。 分化命运：因发生的部位和迁移目的地不同而不同。可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的色素细胞；头骨软骨和结缔组织等。

躯干神经嵴细胞的迁移 Dorsolateral migration pathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节之间，分化为色素细胞。 Ventral migration pathway: 进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。 迁移机制：即将迁移前表达Slug蛋白,用反义寡核苷酸抑制Slug mRNA导致其不迁移；E-和N-cadherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。

其它组织对神经嵴细胞迁移的影响 体节细胞的影响: 不同A－P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移，即使将体节做180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白Eph成员，而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。 神经管和脊索的影响: 均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将神经管沿D－V轴转180o,则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。

头部和胸部神经嵴细胞 头部神经嵴细胞:向背侧方向移动，分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质细胞、肌肉等。 心神经嵴(cardiac neural crest) :部分后脑后部的神经嵴细胞产生主动脉内皮细胞和产生主动脉与肺动脉之间的隔膜.

Waadenburg 综合征

PAX3与WS1和WS3： PAX3基因是PAX家族成员之一，主要特征是含有配对域(paired domain)和一个高度保守的能与DNA结合的氨基酸结构域，PAX3是一种转录因子，在小鼠的神经管、发育的脑组织、神经脊及其衍生物中均有表达，是神经管闭合所必需的。主要功能是通过控制靶基因从而调控胚胎的生长发育，在骨骼肌肉的形成过程中发挥重要作用。Tassabehji等最早报道WS1患者PAX3基因突变，后续研究发现90% 的WS1和50% WS3可检测到PAX3基因突变。

MITF、SNAI2与WS2： 人类MITF基因编码的MITF是一种螺旋一环一螺旋碱性亮氨酸拉链结构的转录因子，这些蛋白质通过HLH—Zip结构域形成同源或异源的二聚体后以其基本的DNA结合域与DNA结合参与调控多种生长发育过程，尤其是色素细胞的存活、增殖和分化。色素细胞缺陷可以引起色素分布异常，耳蜗血管纹的色素细胞缺失可引起耳聋。 WS2患者MITF基因突变最早是Tassabehji研究报道的 。随后大量的研究发现许多WS2家系有MITF基因突变，据推测大约有15-20% 的WS2患者有MITF基因突变。 SNAI2(SLUG)是一种锌指转录因子，迁徙的神经脊细胞可表达。最新研究揭示小鼠slug基因杂合突变可引起小鼠出现额顶及腹部毛发变白的改变，提示人类SNAI2(sLuG)可能参与WS的形成，Martin等检测38个无MITF 突变的WS2，其中2个WS2表现SNAI2(SLUG)的杂合缺失，进一步试验表明MITF可与SNAI2(sLuG)的启动子E盒相作用而调节色素细胞的生长发育。

EDN3、EDNRB、SOX10与WS4： EDN3定位于20q13.2-q13.3区间，据推测其能有效促进胚胎组织色素细胞的有丝分裂，并可改变其分化过程，使其具有胶质细胞一色素细胞双向分化潜能。EDN3的受体基因EDNRB定位于13q22，其编码EDN3受体蛋白的配体。研究发现部分WS4患者有EDN3和EDNRB突变。 SOX10是DNA 结合蛋白中具有高活动组分(high mobility group，HMG)超家族成员之一，在胚胎神经细胞发育中最先表达并促进外周神经系统的发育。自Pingault等在一个WS4检测到SOXl0突变以来，已经发现多种SOXl0突变与WS4有关。WS4为常染色体隐性遗传且多为散发病例。

(二)表皮及其衍生物的发育 1 表皮细胞的起源 胎皮和基底层 基底层-棘层-颗粒层 -过渡型细胞-角质层

大疱型表皮松懈症

胶原蛋白7

家族性良性慢性天疱疮

ATP2C1编码的蛋白质（ hspcA1 ）是一种存在于高尔基体内的新型钙泵ATP酶，在角质形成细胞内高度表达。钙泵在调节角质形成细胞之间的黏附作用还不明确，但由于基因突变造成的细胞内钙离子浓度的改变可能会导致蛋白水解或钙粘连蛋白构象改变，使它们出现不正常分布，进而导致角质形成细胞分离。 ATP2C1突变将导致hspcA1功能障碍，因此hspcA1功能的正常行使对于维持表皮结构的完整性起着重要作用。 ATP2C1

2 皮肤衍生物

念珠状发

hHB6(人毛发碱性角蛋白6) 。目前已知毛细胞角蛋白定位于I型角蛋白簇17q12 hHB6(人毛发碱性角蛋白6) 。目前已知毛细胞角蛋白定位于I型角蛋白簇17q12.21或Ⅱ型角蛋白簇12q13上。致病突变发生在对正常纤丝装配关键的区段。

二、中胚层 神经胚期中胚层分为5个区 1 位于胚胎背面中央的脊索中胚层—脊索 2 背部体臂中胚层—体节和神经管两侧的中胚层-背部许多结缔组织 3 中段中胚层—泌尿系统和生殖器官 4 离脊索稍远的侧板中胚层—心脏、血管、血细胞等 5 头部间质—面部组织和肌肉

三、内胚层 咽 消化器官 呼吸器官

思考题 1、三大胚层发育的命运？ 2、何为神经胚、神经胚形成？有哪些方式形成神经胚？ 3、神经管形成的过程如何? 4、皮肤分为哪几层？