第15章　细胞信息转导 主讲教师：卢涛

细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。

15.1　细胞信号转导概述 细胞信号转导的基本路线 细胞外信号 受体 细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化 细胞应答反应

15.1.1 细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式 15.1.1　细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式 生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。

（1）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程 化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。 单细胞生物与外环境直接交换信息。 多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。

多细胞生物细胞间的联系 细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。 激素调节：适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。

（2）可溶性分子信号作用距离不等 多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这种通讯方式称为化学通讯。

根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类： ①作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素； ②属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。 ③作用距离最短的是神经元突触内的神经递质 （neurotransmitter）。

化学信号的分类 神经分泌 内分泌 自分泌及旁分泌 化学信号的名称 神经递质 激素 细胞因子 作用距离 nm m 受体位置 膜受体 膜或胞内受体 举例 乙酰胆碱 谷氨酸 胰岛素 生长激素 表皮生长因子 神经生长因子

无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。 一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他细胞因子或激素的影响，或抑制，或促进。 发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的调节。 网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致对机体的严重损害。

（3）细胞表面分子也是重要的细胞外信号 细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号 细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。

属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。

15.1.2 细胞经由特异性受体接收细胞外信号 （1）化学信号通过受体在细胞内转换和传递 15.1.2　细胞经由特异性受体接收细胞外信号 （1）化学信号通过受体在细胞内转换和传递 受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂 。 受体的作用： 　一是识别外源信号分子，即配体（ligand）； 　二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。

受体与信号分子结合的特性： 高度专一性 高度亲和力 可饱和性 特定的作用模式 可逆性 配体-受体结合曲线

（2）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内 受体按照其在细胞内的位置分为： 细胞表面受体 细胞内受体 接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。 接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。

15.1.3 信号分子结构、含量和分布变化是信号转 导网络工作的基础 15.1.3　信号分子结构、含量和分布变化是信号转 　导网络工作的基础 膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。 构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer）和小分子活性物质（第二信使，second messenger）。

在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）。 不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统 。

细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括： ①改变细胞内各种信号转导分子的构象 ②改变信号转导分子的细胞内定位 ③促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 ④改变小分子信使的细胞内浓度或分布

15.2 细胞内信号转导相关分子 15.2.1 第二信使的浓度和分布变化是重要的信号 转导方式 小分子细胞内信使的特点： 15.2　细胞内信号转导相关分子 15.2.1　第二信使的浓度和分布变化是重要的信号 转导方式 小分子细胞内信使的特点： ①在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变； ②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； ③阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。 ④作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。

细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导分子的调节。

（1）环核苷酸是重要的细胞内第二信使 目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种 cAMP和cGMP的结构及其代谢

① 核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成 （adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）

② 细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶 细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）； PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP， cAMP特异性PDE有PDE3和PDE4。

③ 环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性 环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。 蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。

蛋白激酶A是cAMP的靶分子 cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子 。

cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图

蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。 cGMP激活PKG示意图

④ 蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道

（2）脂类也可作为胞内第二信使 ① 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成 催化这些信使生成的酶有两类： 磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）； 磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。

磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成

磷脂酶C催化DAG和IP3的生成 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC，简称PLC）可将PIP2分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。 PIP2 甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸（IP3） PLC

② 脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。 第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。

IP3的靶分子是钙离子通道 IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。 IP3 ＋ IP3受体 钙离子通道开放，细胞内钙释放 细胞内钙离子浓度迅速增加

DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。 PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。 目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。

DAC活化PKC的作用机制示意图 催化结构域 调 节 结 构 域 调节结构域 催化结构域 假底物结合区 底物 DAG Ca2+ DAG 磷脂酰丝氨酸 DAG Ca2+ 调节结构域 催化结构域 磷脂酰丝氨酸 DAG Ca2+ 底物

（3）钙离子可以激活信号转导有关的酶类 ① 钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（1.12~1.23mmol/L）； 细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.01~0.1mol/L）。

导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流； 二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。

② 钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现 钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。 CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。

（4）NO的信使功能与cGMP相关 NO合酶介导NO生成 NO合酶 胍氨酸 精氨酸 NH H2N NH2 + COO- NH H2N O + ＋ NO 胍氨酸 精氨酸

三种形式的 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS） 组成型NOS (cNOS) 可诱导型NOS（iNOS） 神经型NOS（nNOS） 内皮型NOS（eNOS） NOSⅠ NOSⅡ NOSⅢ

NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合 NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。 NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合 生成的cGMP 引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高 cGMP作为第二信使，产生生理效应 GTP

除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年来也得到证实。

15.2.2 蛋白质作为细胞内信号转导分子 （1）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子 ①蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关 15.2.2　蛋白质作为细胞内信号转导分子 （1）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子 ①蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关 ②蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶 ③MAPK级联激活是多种信号通路的中心 ④蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号 ⑤蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号

（2）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关 鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。 G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。

①介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白 与受体结合并受其活化调节的部位 βγ亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位 具有多个 功能位点 α亚基具有GTP酶活性 α亚基 （Gα） β、γ亚基 (Gβγ) 主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。

低分子量G蛋白（21kD），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。属Ras家族，又称Ras样GTP酶。 GAP GTP GDP Ras Ras SOS on off

（3）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用 信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合物（signaling complex）完成的。 蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础，其特点： ①可以同时与两种以上的其他信号分子结合； ②对所结合的信号分子具有选择性； ③这些结构域本身均为非催化结构域。

（4）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络 ①衔接蛋白连接信号转导分子 衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。 发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。 功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。 大部分衔接蛋白的结构中只有2个或2个以上的蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其他的序列。

②支架蛋白保证特异和高效的信号转导 支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。 信号转导分子组织在支架蛋白上的意义： 维持信号转导通路的特异性；增强或抑制结合的信号转导分子的活性；增加调控复杂性和多样性。

15.3　各种受体介导的基本信号转导通路 细胞内受体 受体 离子通道受体 G-蛋白偶联受体 单次跨膜受体 细胞膜受体

15.3.1　细胞内受体多属于转录因子 位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D等。 核受体结构及作用机制示意图

15.3.2 离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器 15.3.2　离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。 配体主要为神经递质。 最终作用是导致了细胞膜电位改变。 可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受体。

乙酰胆碱受体的结构与其功能

15.3.3 G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用 G蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。

信号转导途径的基本模式 ： ＋ 配体+受体 G蛋白 效应分子 靶分子 第二信使 生物学效应

（1）G蛋白的活化启动信号转导 G蛋白循环

（2）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用 活化的G蛋白的α亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。 可以激活AC的G蛋白的亚基称为s（s 代表stimulate）；反之，称为i（i代表inhibit）。

（3）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号

（4）血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导

15.3.4 单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 15.3.4　单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。 酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。

具有各种催化活性的受体 英文名 中文名 举例 receptors tyrosine kinase (RTKs) 受体型蛋白酪氨酸激酶 表皮生长因子受体、胰岛素受体等 tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs) 蛋白酪氨酸激酶偶联受体 INF受体、IL受体、T细胞抗原受体等 receptors tyrosine phosphatase (RTPs) 受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 CD45 receptors serine/threonine kinase (RSTK) 受体型蛋白丝/苏氨酸激酶 转化生长因子受体、骨形成蛋白受体等 receptors guanylate cyclase (RGCs) 受体型鸟苷酸环化酶 心钠素受体等

（1）Ras→MAPK途径是EGFR的主要信号通路

EGFR介导的信号转导过程

（2）JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号 白介素介导的信号转导通路

（3）NF-B是重要的炎症和应激反应信号分子 NF-B（nuclear factor-B，NF-B）是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。 NF-B 信号转导通路

（4）TGF受体是蛋白丝氨酸激酶 转化生长因子β（transform growth factor β, TGFβ）受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。 TGF 受体介导的信号转导通路

15.3.5 细胞信号转导过程的特点和规律 信号转导途径和网络共同的规律和特点： ①对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； 15.3.5　细胞信号转导过程的特点和规律 信号转导途径和网络共同的规律和特点： ①对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； ②信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； ③ 细胞信号转导系统具有一定的通用性； ④ 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。

影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。 不同组织可以以不同的方式使用同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。

15.4　细胞信号转导与医学 信号转导机制研究在医学发展中的意义 对发病机制的深入认识 为新的诊断和治疗技术提供靶位

15.4.1 信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础 15.4.1　信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础 与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。 G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等。

G蛋白与感染性疾病

肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。

15.4.2 细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。 15.4.2　细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。