Familial Aggregation of Nasopharyngeal Carcinoma in Taiwan 指導教授: 黃祥富 教授 座長，教授，各位耳鼻喉科的先進老師大家好 今天我要present 的是台灣鼻咽癌的家族關聯性, 標題是familial aggregation of nasopharyngeal carcinoma in Taiwan，主要用我們的健保這個幾乎涵蓋全台灣人資料的資料庫來分析鼻咽癌家族的相關性，遺傳性並分析其相對風險和推測其可能的因子，我的指導老師是黃祥富醫師。 ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts

Background

眾所皆知的NPC 有所謂的種族和地域性北非北美特別是東南亞 Guangdon Province and nearby regions, such as Guangxi, Hong Kong, and Taiwan都是好發的區域

此外之前在2012印尼就有大規模的研究就有指出除了EBV 這個幾乎百分之百確定的相關致病因子外，在環境方面例如年紀比較小的時候就有吃鹹魚的經驗，工作方面有木屑甲醛等化學藥劑的暴露史，長期的抽菸 都有一定的程度會增加罹患NPC的機率 salted fish consumption in early in life, occupational exposure to wood dust, and long-term cigarette smoking Among all head and neck (H&N) cancers, nasopharyngeal carcinoma (NPC) represents a distinct entity regarding epidemiology, clinical presentation, biological markers, carcinogenic risk factors, and prognostic factors. Epstein-Barr virus (EBV) is causally linked to NPC etiology and actively present inside all tumor cells. Genetic and environmental factors may trigger abnormal EBV activity and tumor progression. EBV markers are suited for early diagnosis and monitoring. Eradication of environmental risk factors may reduce NPC incidence. In this issue of CJC, Jaap M. Middeldorp et al present their data about the epidemiology, incidence, signs, and symptoms of NPC in Indonesia. (The cover art is designed by Jaap M. Middeldorp)

Lifestyle factors Studies of immigrant populations Genetic factors 此外之前有一些人口移民的研究發現在美國的中國人得鼻咽癌的比例比非役美國人和高加索人來的高，即使是移民後的第二代和第三代中國人得到NPC的機率還是比其他種族移民二代和三代來的高，但其NPC盛行率有較第一代移民有些許的下降。這個研究就為NPC的兩大etiology genetic factors 和lifestyle factor 下一 最好的註解。 Chen CJ, You SL, Lin LH, Hsu WL, Yang YW. Cancer epidemiology and control inTaiwan: a brief review. Jpn J Clin Oncol 2002;32(Suppl):S66–81. Sun LM, Epplein M, Li CI, Vaughan TL, Weiss NS. Trends in the incidence ratesof nasopharyngeal carcinoma among Chinese Americans living in Los AngelesCounty and the San Francisco metropolitan area, 1992–2002. Am J Epidemiol2005;162:1174–8.

Literature Review 01 4-20 First-degree family history of NPC case control study 8 Greenland and Denmark (766 first-degree relatives/134 patients) 02 Friborg J, Wohlfahrt J, Koch A, Storm H, Olsen OR, Melbye M. Cancer susceptibility in nasopharyngeal carcinoma families–a population-based cohort study. Cancer Res 2005;65:8567–72. OR 5.5 FH: control =1019/9662 High familial tendency for NPC ( adjusted hazard ratio) 03 Hsu WL, Yu KJ, Chien YC, Chiang CJ, Cheng YJ, Chen JY, et al. Familial tendency and risk of nasopharyngeal carcinoma in taiwan: effects of covariates on risk.Am J Epidemiol 2011;173:292–9 Review 過去的study可以發現 過去不論是low risk population或是endemic region都有不少關於NPC case control的study，一等親有NPC 家族史的這個族群有比較高的致病機率，其OR大概是4-20。2005年在Greenland 和丹麥大規模的研究他們在134NPC病人中identify 766個一等親的親戚，發現他們和一般大眾相比其OR為8。2011年在台灣有一個大規模的研究 比較1019有家族史和9662名沒有家族史的群體 發現有家族史的族群其校正後的harzard ratio 為 5.5 但如果病人再加上EBV serotiter為positive的話 數值會飆到31。

>99.5% 01 02 Stable ethnic composition Bias from previous studies: limited proband Han ethnic group + aborigines 2013 之前這些研究的母群體即使再大也大多侷限在受試者的數量，因此我們用健保資料庫這個cover全國百分之99.5以上母群體的資料庫當data base來減少所謂的選擇群體限制，第二個是NPC這個疾病過去長久來被認定和種族，遺傳是有關係的，而台灣的居民組成也相對穩定的在過去幾百年來由大部分的漢族和少部分的原住民所組成，因此在分析這種家族相關的疾病上也相對適合。我們這篇主要就是看有家族史的母群體其得到NPC的RR是否會比社會一般大眾來的高，高的話是高多少。

Patients and Methods

根據我們這個流程圖，我們一開始include 兩千三百萬名台灣的健保保民的資料，然後根據他們受保的資料建立起家族連結網。這連結網主要是依據受保者的依親關係製作而成，因為我們都知道保費依親需要有血緣關係或是配偶，這幫助我們建立起家族網。到2013年健保局統計總共有17,653人被診斷鼻咽癌，我們用家族網找到總共有53,615位保民其一等親內有鼻咽癌的親屬，校症後罹癌的盛行率約0.26%，而相對的一般沒有一等親親屬的盛行率約0.08%，這邊簡單的講一下RR約為4.61，有家族史的病人其疾病的onset也相對來的早，分別是35.5和39歲的差別。

>99.5% Study Diagnosis population of NPC Identify NPC patients : (ICD-9:147) Validation study: compared with National Cancer Registry PPV: 0.92 因此我們用NPC ICD9 的診斷碼 147 統計1997到2013年間的case，然後用上述的方法建立起家族樹，我們都知道癌症的診斷需要病理組織切片報告作依據，因此會相對嚴謹，且這些篩選出來的case和台灣癌症登記中心的case作交叉比對後發現其PPV有0.92。 1997-2013

Spouse: shared environment Statistical analysis Marginal model 02 Intrafamilial clustering bias (age and gender effect on the onset of cancer ) Cox proportional hazards model Marginal model Polygenic liability model polygenic liability model 03 01 Adjusted RR ( age, sex,socioeconomic factors, and family size ) Sibling: genetic Spouse: shared environment 在數據的處理上因為健保資料庫數據龐大，我們主要用SAS這個統計軟體在幫我們輸出。在統計方法上我們運用cox proportional hazards model 來解決時間的相對問題以計算這個cross- section study的盛行率，並同時把年齡，性別，社經地位和家族成員的大小做一個校正，得到相對風險RR。對於家族成員間的互相影響，例如性別或是年齡會影響疾病發生的年齡這部分，我們用Marginal model 來做校正。最後運用Polygenic liability model 這個比較繁複的統計方法來得到genetic factors, share and non shared environment factor的比例，簡而言之就是計算配偶間上升的risk來計算shared environment 的所佔的比重 ( 因為我們知道夫妻間大部分有共同的生活環境卻沒有血緣關係)用兄弟姊妹甚至是twins上升的risk減去spouse的risk 得到shared environment的比例，同時包含基因和共同環境。

Results

Prevalence of NPC in individuals with affected first-degree family members vs. the general population > > 這張表格主要是我們兩大討論群體的基本資料，如同前面所提的有家族史的這個母群體有較高的盛行率和較小的平均年齡。

這張圖是兩個母群體盛行率的年齡分布，我們可以很明顯地看到深色黑點有家族史的這個族群其peak 提前，好發的年齡比較早，這在臨床是有顯著意義的。

這張統計表格列出不同一等親親戚關係相對性別間得到NPC的相對風險，我們可以看到其相對風險都比general population大得多，且95%的信賴區間多沒包含1，在配偶方面綜合來說其相對風險雖然沒有像其他有血緣關係的一等親這麼大，但統計上仍然有其差異，在男女比例來說兩者並無很大差距，除了一個NPC的媽媽相對於女兒兒子有較高的相對風險，雖然沒有達統計學上的意義，但有一個trend。1males with an affected female parent tended to have higher RRs.

> 42.18 Compared with the general population RR With more than two affected first-degree relatives With one affected first-degree relative 42.18 (95% CI, 14.17–125.56) > 4.49 (95% CI,3.65–5.53) 另外和一般民眾比較，有超過兩個一等親NPC的族群其相對風險高達42.18遠大於只有一個一等親NPC的族群。

Heritability of NPC 從這個大餅圖發現基因還是最重要的因子，其次是non shared environment ，除了工作環境和長期抽菸主要是個人因素外，包含 EBV virus infection 和醃製食品都有可能部分受到共同的生長環境的影響。

Discussion

The RR of affected relatives of NPC patients was 4.61 (95% CI, 3.76–5.65) 01 Cantonese populations reportedly have higher risks of NPC than other ethnicities Shanmugaratnam K. Variations in nasopharyngeal cancer incidence among specific Chinese communities (dialect groups) in Singapore. IARC Sci Publ 1978:191–8. 02 03 Familial NPC in southern China was found to be related to multiple genetic and environmental factors rather than a single major susceptibility gene Jia WH, Collins A, Zeng YX, Feng BJ, Yu XJ, Huang LX, et al. Complex segregation analysis of nasopharyngeal carcinoma in Guangdong, China: evidence for a multifactorial mode of inheritance (complex segregation analysis of NPC in China). Eur J Hum Genet 2005;13:248–52. 首先我們藉由大數據的統計得到精確的盛行率，統計出有一等親家族史的族群其相對風險比起一般社會大眾高出4.61倍，但健保資料庫沒辦法分辨各個種族間的差異，之前有study 發現在中國人各個族群之間，廣東人的好發率比較高。之前的研究也指出鼻咽癌絕對不是單一基因變異所引起的，而是多基因和環境因素所共同影響的。

17 108 1077 Ng WT, Choi CW, Lee MC, Chan SH, Yau TK, Lee AW. Familial nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong:epidemiology and implication in screening. FamCancer 2009;8:103–8 NPC patients tended to be younger ( 35.5 years Vs. 39.0 years) at the time of diagnosis (p < 0.0001) 香港的吳醫師曾在2009年發表NPC家族史的研究，他把病人分成2group，第一個group又分成兩群，Ia是因有家族史經由篩檢而診斷的病人，Ib是單純有家族史的病人，group 2是沒有家族史的病人，他發現如果把第一group為有家族史的病人其診斷年齡是47.7歲和一般沒有家族史的病人平均診斷的年齡50.3歲，有統計學上的意義，但如果把第一群screened來的病人剔除之後單純比較Ib和第二group，會發現雖然沒有統計學上的意義但仍有一個trend。這和我們研究結果平均少3.5歲是相似的。

Genetic investigation Genome-wide linkage analyses HLA antigen in 6p22, D4S3002 in 4p15.1-q12 D3S3624 in 3p21.31-21.2 D5S2021 in 5p13.1 NPC is closely linked to EBV infection, and HLA alleles are critical for the proper presentation of viral antigens to the immune system 02 X-linked recessive mutations 03 01 Your Text Here Male predominance No conclusive results => Heterogeneity among the study populations + multi-factorial etiology Environmental + genetic factors => genetic susceptibility to NPC Multiple chromosome 6p susceptibility loci GABBR1 NEDD9 05 04 06 我們知道遺傳就是基因的傳承，因此NPC病人基因的變異也是之前研究的一大方向，首先由於NPC以男性居多，因此X染色體性聯隱性遺傳的變異被認為是癌化現象很重要的一個因子。之前有三篇研究討論全基因組關聯分析（Genome-wide association study）是指在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異，即單核苷酸多態性（SNP），從中篩選出與疾病相關的SNPs，在第3到第6對染色體上都有人定位出NPC病人單核甘酸多態性，其中第六對染色體上HLA抗原的位置變異可以用分子生物的角度來解釋，主要是因為NPC和EBV的感染有很大的相關性，而HLA的等位基因在EBV病毒抗原呈現上扮演很重要的角色，因此如果HLA這對基因出現變異有可能在EBV抗原呈現後引發不可預期的免疫反應和後續分子生物學的變化而促使細胞癌化。此外還有研究發現在染色體6p上面基因位點GABBR1和NEDD9功能缺損可能會增加NPC的機率，但上述那些基因變異都沒有一個肯定確切的結論，這可能是因為研究族群的異質性，來自中國不同的民族和其他多因素的etiology的影響 ( 如之前提到不同地域間的環境，飲食，病毒都會有所不同) ，再者就是環境和基因的交互作用，特別的環境在不同的機制下誘使特異的基因有較高的機率罹患鼻咽癌。

The importance of screening among those with NPC history As demonstrated by Ng, cases detected during screening are at an earlier tumor stage, and the patients tend to be younger. As technology advances in examination modalities, screening procedure are more and more easily accessible. The success of a screening program depends heavily on the existence of a well-defined population at risk. Screening should begin after the age of 30 years, as the majority of familial NPC cases occur in persons older than 30 years of age Loh KS, Goh BC, Lu J, Hsieh WS, Tan L. Familial nasopharyngeal carcinoma in a cohort of 200 patients. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132:82–5. Our study : the youngest patient with a first-degree relative with NPC was <20 years of age => screening should be performed prior to the age of 30 years 這篇study最重要的目的就是證實有NPC的家族的這個族群有較高的好發率且發病年齡較為提早，所以如何讓這個族群的人在適當的年齡進行篩選可以有效地提升早期診斷的效率和加強疾病的控制。如同前面香港吳教授的研究有家族史的病人經由篩選可以診斷出較早期的NPC病人且病人較為年輕，當診斷技術隨著科技的發展越來越全面疾病的治療也隨著儀器的進步不斷在提升，早期的診斷就是下一步提升疾病控制和治療的一大重要因素，那麼要如何適當的增加篩選的效率? 之前的研究指出篩選的族群應擴及有家族史的族群且年紀大約在三十歲左右，因為大部分的有家族史的患者發病時間大多於三十歲之後，但我們這篇研究發現最年輕有家族史的的這群病人其發病的年紀竟然小於20歲，因此我們建議應該再把有家族史的這個族群篩選的年齡往下修到小於30歲。在門診對於這類族群進行衛教，以增加其家人對鼻咽癌的症狀的敏感度，一有懷疑及早求診，有助於早期診斷鼻咽癌並進行後續治療。

Liability threshold model Sibling: Shared environment + Genetic factors Spouse: 13.9 % Shared environment Hereditary : 61.3 % Kuo CF, Grainge MJ, Valdes AM, See LC, Luo SF, Yu KH, et al. Familial aggregation of systemic lupus erythematosus and co-aggregation of autoimmune diseases in affected families. JAMA Int Med 2015;175:1518–26. 在之前的研究指出NPC受遺傳的影響很大，遠超過我們這篇所算出來的約占61.3%，但之前的研究忽略了家族之間共同影響的出了基因之外還有共同的生長環境，包含飲食，生活習慣，甚至工作環境上致癌物質的接觸，因此我們這一篇引用之前郭醫師SLE family aggregation所使用的統計model: Liability threshold model 來算出family transmission裡面herditary和shared environment各占多少比例。 一等親裡面從小兄弟姊妹有共同的身長環境同時包含一部分相近的基因，而配偶沒有任何基因的關係但卻有共同的生活環境，因此兩者之間的差異就是基因遺傳所佔的比例。

Conclusion Having an affected first-degree relative is a strong and easily recognizable risk factor for developing NPC. This strong familial aggregation suggests the need for regular screening of first-degree relatives of NPC patients, particularly in endemic regions. 因此我們這篇的結論就是有鼻咽癌一等親的親戚是一個很容易辨認且有很強的證據等級說他有罹患鼻咽癌的危險因子，因此早期的篩選這類族群特別是在我們東南亞這鼻咽癌盛行的地區是有其必要性的。

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