细 胞 因 子

CK介导免疫细胞间的通讯 (1)直接(direct): 表面分子 (2)间接(indirect): 细胞因子

细胞因子( Cytokine, CK ) 是由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白质,通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。

细胞因子的共同特点 一、一般特点： 1. 由抗原、丝裂原(mitogen)等刺激物活化的细胞分泌。 2.是低分子量（15～30kD）的蛋白或糖蛋白。 3. 高亲和力，高效性（10-15～10-9M的浓度范围内 即可发挥其生物学作用）。

自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞 （如：T细胞产生的IL-2刺激T细 胞本身生长）。 二、作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞 （如：T细胞产生的IL-2刺激T细 胞本身生长）。 旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非 同一细胞，但是二者临近，如T 细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。 内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-β、 TNF等，通过血液循环对远距 离的细胞发挥作用。

三、作用的共同特点 IL-4 激活 Th2 多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学 效应 B细胞激活、分化、增殖 Th分化、增殖 肥大细胞增殖

重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产 生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6 均刺激B细胞增殖） IL-2 增殖 IL-4 IL-5 激活Th2 B细胞

协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。 IL-4 诱导IgE合 成基因启动 + IL-5 激活 Th2 B

拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功 能。（如IL-4－－IFN-γ） 封闭IgE IL-4 B activated Th cell IFN-γ 细胞因子调节网络（cytokine network）: CK相互协同或拮抗作用，形成交织的调节网络。

CK的种类 白细胞介素 Interleukin, IL 肿瘤坏死因子 tumor necrosis factor, TNF 生长因子 growth factor, GF 干扰素 interferon, IFN 集落刺激因子 Colony-stimulating factor, CSF 趋化性细胞因子 chemokine

白介素( interleukin, IL ) 最初指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。 也可由其它细胞产生，也可作用于其它细胞。 已发现了35种白细胞介素，分别命名为IL-1～IL-35。

IL-1（又称淋巴细胞刺激因子） 1. 细胞来源 主要由活化的单核－巨噬细胞产生。 2. 存在形式 IL-1α和IL-1β。 1. 细胞来源 主要由活化的单核－巨噬细胞产生。 2. 存在形式 IL-1α和IL-1β。 3. 主要生物学功能 （1）局部低浓度  免疫调节：协同刺激APC和T 细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 （2）大量产生  内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热和恶病质。

IL-2 （又称T细胞生长因子，TCGF） 1. 细胞来源 主要由T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。

IL-4 1. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。 2. 主要功能 （1）促Ｂ细胞增殖、分化； 2. 主要功能 （1）促Ｂ细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。

IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 （1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应； （4）促进血细胞发育。

1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 IL-10 1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。

IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 2. 主要功能 （1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生； （2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。

干扰素( interferon, IFN ) 指宿主细胞受干扰素诱生剂（如：病毒、聚集胞苷酸和丝裂原）作用后合成的一组糖蛋白，具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调节作用。 因具有干扰病毒感染和复制的能力而命名。根据其来源、生物学性质及活性的差异，可分为： Ⅰ型干扰素 IFN-α和 IFN-β Ⅱ型干扰素（免疫干扰素） IFN-γ

IFN的发现 V 活流感病毒 加入 冲洗 碎片 鸡胚绒毛尿囊膜 吸附病毒的膜片 V 吸取培养液 加入新膜片 活流感病毒 V 攻击 56℃ 1h 灭活 加入 冲洗 碎片 鸡胚绒毛尿囊膜 吸附病毒的膜片 V 37℃ 培养12h 吸取培养液 加入新膜片 37℃培养12h 活流感病毒 V 攻击 病毒繁殖被抑制

Ⅰ型IFN: IFN-α/β： １.由浆细胞样树突状细胞、病毒感染细胞产生 ２.主要功能是抗病毒，其次是抗肿瘤 ３.促MHC-Ⅰ类分子表达

Ⅱ型IFN: IFN-γ 1.由活化T细胞、NK细胞产生 2.功能： （1）免疫调节作用 1）活化巨噬细胞； 2）促进APC(s)表达MHC-Ⅱ类分子，提高抗原提呈能力； 3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强NK细胞和CTL 细胞的杀伤活性； 4）促进B细胞分化、增殖； 5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用（与Ⅰ型干扰素类似）。

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) 指一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。 根据其结构和来源不同，分为两类： TNF-α 主要由激活的单核-巨噬细胞产生。参与炎症、免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等病理过程，引起恶病质等。 TNF-β 又称淋巴毒素（lymphotoxin, LT），主要由激活的淋巴细胞产生。其生物学作用与TNF-α极为相似，最大不同在于LT在局部发挥作用。

TNF-α 1. 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源：单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。

3. 主要功能 (1) 低浓度 --- 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应： ① 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 3. 主要功能 (1) 低浓度 --- 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应： ① 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部； ② 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。

2) 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。 3) 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。 (2) 高浓度  内分泌效应 1）引起发热； 2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。

又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 2. 生物学功能： （1）与TNF-α相似，在局部发挥效应； （2）与细胞表面LT-β形成复合物发挥作用。

集落刺激因子（clonal stimulating factor,CSF） 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-3（multi-CSF）、IL-7等。

干细胞因子（stem cell factor，SCF，） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）细胞来源：骨髓基质细胞 （3）生物学功能： 1）刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增殖。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） （1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF） （1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2） 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存 活间。

巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） (1) 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。 (2) 生物学功能： 1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化； 2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。

红细胞生成素（erythropoietin, EPO） (1) 细胞来源：肾小管周围间质细胞。 (2) 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红 细胞。 血小板生成素（thrombopoietin, TPO） (1) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血 小板。

生长因子（growth factor，GF） 具有刺激细胞生长作用的细胞因子 如：表皮生长因子（EGF） 转化生长因子-β （TGF-β） IL-2 →T细胞生长因子 TNF →成纤维细胞生长因子

趋化性细胞因子 （Chemokine） 主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活活性。 根椐其肽链 N 端半胱氨酸的排列方式，可分为4个家族：C、C-C、CXC、CX3C。其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。

CXC亚族（α亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。 白细胞介素-8（IL-8） 为主要代表。 1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。

2. CC亚族（β亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表 （1） 细胞来源：活化的T细胞。 （2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和T细胞）。

3. C亚族（γ亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。 （2） 主要功能：趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族（δ亚族）  两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。 （1）成员：Fractalkine。 （2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。

细胞因子受体家族及信号传导机制 膜外区（细胞因子结合区） 跨膜区（富含疏水性氨基酸区） 胞质区（信号转导区） 细胞因子受体 （跨膜糖蛋白）

一. 细胞因子受体家族分五类 ——根据膜外区结构特征 1. 免疫球蛋白超家族 (1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。

2.Ⅰ型细胞因子受体家族 （1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。 （2）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL- 15、GM-CSF、G-CSF的受体等。

3. Ⅱ型细胞因子受体家族 （1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续守半胱氨酸残基。 （2）成员包括：I 型、II型IFN的受体 。

4. Ⅲ型细胞因子受体家族（TNF/NGF受体家族） （1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 （2）成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白 及CD40分子。

5. 趋化因子受体家族 （1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区 （-螺旋 结构），胞质区与G蛋白结合，将信号转导入细胞内部。 （2）成员包括：CXCR  结合CXC型趋化因子如：IL- 8）CCR  结合CC型趋化因子（如MCP-1）。

二. 细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1. 肽链组成 (1) 一条肽链  如EPO、G-CSF的受体及趋化因 子受体家族成员； 1. 肽链组成 (1) 一条肽链  如EPO、G-CSF的受体及趋化因 子受体家族成员； (2) 二条肽链  如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等； (3) 三条肽链  如IL-2及IL-15的受体。

2. 共同信号链（或共同亚单位） (1) 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导 有关的肽链。 (2) 目前发现有三种共同亚单位： 1) γ链（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15的受体共有； 2) β链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有； 3) gp130：IL-6、IL-12的受体共有。

（三）可溶性细胞因子受体 1. 存在: 血清、尿液等体液。 2. 包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、 sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-γ、sTNF受体等。

3. 可能作用 （1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子 的作用。 （2）与细胞因子结合, 转运至机体相关部位，增加 局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。

细胞因子的生物学活性 一、抗细菌作用 因子 激活功能 IL-1 血管内皮细胞，免疫细胞 TNFα 增加血管透性，促免疫分子进入感染部位，IgG,补体等 IL-6 促抗体产生 IL-8 趋化中性／T细胞 IL-12 激活NK,TH1分化

二. 抗病毒作用 (1)IFN-α/β、IL-15、 IL-12 (2)干扰病毒复制 (3)增强NK和CTL的杀伤活性

细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用

三. 调节特异性免疫应答

促进杀伤 IFN-γ MHC-Ⅰ分子 IL-2 CTL

MHC-Ⅰ分子 抑制功能 IL-10 TGF-β Mφ CTL

由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞生成方面起重要作用。 四、刺激造血细胞增殖 由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞生成方面起重要作用。 * SCF刺激造血干细胞增殖分化； * GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒细胞、单核细胞增殖； * EPO刺激红细胞增殖； * TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

细胞因子与疾病 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。 如：IL-1、6、8和TNF-α具有趋化、激活白细胞，引起机体发热的作用 细胞因子对肿瘤的作用有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。 如：IL-6与多发性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓样白血病的发病有关。

某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害 细胞因子与超敏反应 如： IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcεRII的表达；PAF参与Ⅰ型超敏反应。 某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害 如：IFN-γ；另外，类风湿关节炎滑液中IL-1、8明显升高；系统性红斑狼疮、硬皮病患者血清中IL-1、2、6明显增加。

细胞因子与移植排斥反应 细胞因子与其他疾病 如：在急性移植排斥反应中，血清中IL-1、2、6、TNF-α水平升高，移植物局部升高更明显。 如：IL-3、CSF产生异常与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。

细胞因子与疾病的治疗与预防 细胞因子的阻断/拮抗疗法：用抗细胞因子抗体中和，阻断CK与CK受体的结合 细胞因子的补充/添加疗法：外源性CK注射、CK基因疗法联合应用，诱导内源性CK的产生。 细胞因子的阻断/拮抗疗法：用抗细胞因子抗体中和，阻断CK与CK受体的结合 预防 如：CSF→WBC↑；EPO→RBC↑ TNF-a，类风湿关节炎

细胞因子临床应用存在下列问题 体内效果远不如在体外理想 体内应用毒性反应相当严重 细胞因子的半衰期过短（以分钟计）

细胞因子疗法可从以下几个方面改进 诱导机体持续产生内源性细胞因子 细胞因子的局部应用细胞因子导向疗法 改进细胞因子在体内的应用方案 联合应用优于单独用 细胞因子的基因疗法

细胞因子的检测方法 生物学方法 免疫学方法 分子生物学方法

小 结 * 细胞因子的概念 * 细胞因子的共同特性 * 细胞因子的分类 * 细胞因子的生物活性