實證醫學簡介及臨床應用 銀杏預防老人癡呆? 主講人:林美吟藥師 日期:99.7.23(五)

Problem description(臨床問題敘述) Accessing 找資料 Appraising 分析判斷 Applying 臨床應用 Auditing 評估成果 Step 1 Asking 問問題 Problem description(臨床問題敘述) 王老太太，今年75歲，最近常常發現忘記東西放在怎麼地方、上菜市場買菜常記不得買的東西多少錢、記憶力不好而且注意力也不佳 ，女兒擔心媽媽有失智的情形，因此請教隔壁的張媽媽，張媽媽介紹可以吃銀杏來預防老人癡呆症。王老太太的女兒懷疑是否真的有效?希望醫師能給予推薦。 2 2019/4/8

將問題寫成PICO 問題類型 ■治療性 □診斷性 □預後性 □併發性 中文 英文 P Normal cognition or mild cognitive impairment patients 正常認知功能或輕度認知功能不良的老人 I Ginkgo biloba 銀杏 C Placebo 安慰組 O Prevention dementia 預防老人癡呆症 3 2019/4/8

Key words(關鍵字)設定 主要詞彙( Primary Term ) P I C O Normal cognition, mild cognitive impairment I C Ginkgo biloba, EGB 761 O Prevention, dementia, Alzheimer disease 4 2019/4/8

資料庫搜尋策略 搜尋策略 Primary Database PubMed Secondary Database Step 2 Accessing 找資料 Appraising 分析判斷 Applying 臨床應用 Auditing 評估成果 Asking 問問題 資料庫搜尋策略 搜尋策略 Primary Database PubMed Secondary Database Cochrane Library、UpToDate Study Design Systemic review and Meta-analysis 、RCT 5 2019/4/8

搜尋cochrane library 關鍵字：mild cognitive impairment AND Ginkgo biloba 6 2019/4/8

搜尋PubMed 關鍵字：mild cognitive impairment AND Ginkgo biloba

搜尋UpToDate 關鍵字：Ginkgo biloba AND dementia 8 2019/4/8

資料庫搜尋結果 資料庫種類 文章 篇數 不符合 符合 2 3 1 9 7 9 2019/4/8

1.系統回溯性的文獻 2.RCT治療性的文獻

文獻評讀工具 Oxford levels of evidence Accessing 找資料 Step 3 Appraising 分析判斷 Applying 臨床應用 Auditing 評估成果 Asking 問問題 文獻評讀工具 Oxford levels of evidence Worksheets for critical appraisal (CEFPAS) 11 2019/4/8

1.系統回溯性的文獻

系統回溯性的文獻評讀內容 Validity/Reliability (效度/信度) Importance/Impact (重要性) Practice/Applicability (臨床適用性) 13 2019/4/8

Are the results of this systematic review valid? Consider Comment 1.Is this a systematic review of randomised trials? □是 □否 □不清楚 2. Does it include a methods section that describes: (a) finding and including all relevant trials? (b) assessing their individual validity? 特別說明搜尋的過程與方法   14 2019/4/8

Are the results of this systematic review valid? Consider Comment 3. Were the results consistent from study to study? □是 □否 □不清楚 4. Were the individual patient data used in the analysis (or aggregate data)?  目的 作者的結論  次族群分析 15 4/8/2019

Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 證據等級評估 Level Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 1 a 將隨機對照臨床試驗研究（RCT)以系統性評論後(systematic review: SR)的結果 b 具有嚴格的信賴區間的個別RCT研究 c 無論使用何種研究方法,但其研究結果為完全正面,完全負面或完全無效的研究報告 2 將同質性的世代研究（cohort studies)以系統性評論後的結果 個別世代研究或質量不足的RCT研究（例如低於80%follow-up) 以多數結果為基礎的研究及生態學的研究 3 將同質性的個案對照研究(case control studies),以系統性評論後的結果 個別的個案對照研究(individual case control study) 4 病例統計報告,以及質量不足的個案對照研究 5 未經嚴謹評估的專家意見或基礎生理學,一般實驗室研究 Level 1a 16 2019/4/8 英國的Oxford Centre證據應用等級

Are the valid results of this systematic review important? 治療24~26週後整體的功能(CGIC量表)表現 銀杏每天劑量<200mg 銀杏每天劑量>200mg I2=80% 1.異質性很高 2.樣本很少 OR=1.80,(95CI% 1.22-2.46) P=0.02 17 4/8/2019

P<0.05, 但是存在很高的異質性(I2=92%) 治療<12週，認知功能的表現 銀杏每天劑量<200mg P<0.05, 但是存在很高的異質性(I2=92%) 銀杏每天劑量<200mg (排除Hofferberth et al.) 沒有統計上的顯著差異

治療>12週，認知功能的表現 早期研究 樣本數很少 異質性很高 銀杏任何劑量 P=0.077 沒有統計意義

治療>24週，副作用的評估 銀杏每天劑量>200mg P=0.055 沒有統計意義

作者的結論 服用銀杏安全性很高。 早期研究受限於研究設計、試驗期間太短、以及沒有足夠的受試者參與、以致於無法證實銀杏在臨床上具有顯著治療效果。

2.RCT治療性的文獻

針對75歲以上，正常或是輕微認知障礙的老年人， 探討銀杏是否具有預防或延緩老人癡呆的療效 治療性的文獻評讀內容 Validity/Reliability (效度/信度) Importance/Impact (重要性) Practice/Applicability (臨床適用性) 研究目的 針對75歲以上，正常或是輕微認知障礙的老年人， 探討銀杏是否具有預防或延緩老人癡呆的療效 銀杏增強記憶評估研究 23 2019/4/8

Are the results of this preventive or therapeutic trial valid? 塊狀排列隨機分派 Consider Comment 1.Was the assignment of patients to treatment randomised? Was the randomisation list concealed? 是否隨機分配病人至治療組?隨機是否有保密? 文獻中很清楚提到randomization的詳細過程 □是 □否 □不清楚 2. Was follow-up of patients sufficiently long and complete? 病人追蹤期間是否夠長及完整? 試驗期間長達8年(2000~2008)，平均追蹤6.1年，受試者3069人   24 2019/4/8

Are the results of this preventive or therapeutic trial valid? 安慰組n=1524; 實驗組n=1549 Consider Comment 3. Where all patients analysed in the groups to which they were randomized? 納入研究的所有病人是否都有在結論中討論?是否都有在隨機時所分配的組別中分析? 所有病人都納入分析 □是 □否 □不清楚 4. Were patients and clinicians keep “blind” to treatment? 病人及醫師是否皆對接受的治療遮盲? 所有醫療機構及受試者皆blind只有參與的醫師及少數資料處理員知情   25 2019/4/8

Are the results of this preventive or therapeutic trial valid? Consider Comment 5. Were the groups treated equally, apart from the experimental treatment? 除了實驗性的治療外，各組間的其他處置是否相同? 實驗組給予120mg 銀杏萃取物 (EGb 761) 其他處置相同，6個月追蹤一次 □是 □否 □不清楚 6.Were the groups similar at the start of the trial? 各組在研究開始時是否類似? 兩組人口學及控制變項無顯著差異，顯示具平衡性。   26 4/8/2019

Quality assessment for RCTs Jadad Quality score文獻品質評量 Item score Was the study described as randomized (this includes such words as “randomly”, “random”,”randomization”)? 0/1 1 5 was the method used to generate the sequence of randomization described and was it appropriate (eq. table of random numbers, computer-generated)? Was the study described as double-blind? Was the method of double-blinding described and was it appropriate (eq. identical placebo, active placebo, dummy) Was there a description of withdrawals and dropouts? Deduct 1 point if the method used to generate the sequence of randomization was described but was inappropriate. 0/-1 Deduct 1 point if the study was described as double-blind but the method of blinding was inappropriate. 27 4/8/2019

Validity/Reliability 針對效度檢測的上述六個問題，答案均為肯定的，以及Jadad score≧3，故應是一篇值得參考的文獻。 28 4/8/2019

Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 證據等級評估 Level Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 1 a 將隨機對照臨床試驗研究（RCT)以系統性評論後(systematic review: SR)的結果 b 具有嚴格的信賴區間的個別RCT研究 c 無論使用何種研究方法,但其研究結果為完全正面,完全負面或完全無效的研究報告 2 將同質性的世代研究（cohort studies)以系統性評論後的結果 個別世代研究或質量不足的RCT研究（例如低於80%follow-up) 以多數結果為基礎的研究及生態學的研究 3 將同質性的個案對照研究(case control studies),以系統性評論後的結果 個別的個案對照研究(individual case control study) 4 病例統計報告,以及質量不足的個案對照研究 5 未經嚴謹評估的專家意見或基礎生理學,一般實驗室研究 Level 1a 29 2019/4/8 英國的Oxford Centre證據應用等級

Are the valid results of this randomised trial important? Hazard ration (存活分析; HR) HR=1.12 95%CI=0.94-1.33 P=0.21 ( 沒有統計意義) 平均追蹤6.1年 服用銀杏錠的有277人出現癡呆現象 服用安慰劑的有246人出現癡呆現象 30 4/8/2019

在所有病人中(n=3069) 安慰組:治療組的發生率=2.94:3.27 P=0.21 沒有統計意義 在所有癡呆病人中，95%為阿茲海默氏症 安慰組:治療組的發生率=2.16:2.25 P=0.67 沒有統計意義 輕微認知障礙 (n=482) 安慰組:治療組的發生率=8.68:9.82 P=0.39 沒有統計意義 在所有病人中(n=3069) 安慰組:治療組的發生率=2.94:3.27 P=0.21 沒有統計意義 在所有癡呆病人中，95%為阿茲海默氏症 31 2019/4/8

副作用發生的比率 死亡/出血/冠狀動脈疾病/中風 都沒有統計意義(p>0.05)

Are the valid results of this randomized trial important? 預防老年人癡呆的療效 安慰組 vs 銀杏組 = 249/1524 (2.94%) :277/1545 (3.27%) 失智症發生率 Relative risk reduction (RRR) Absolute risk reduction (ARR) Number needed to treat (NNT) CER EER CER-EER 1/ARR 2.94% 3.27% 2.94-3.27/2.94 =11.22% 0.33% 1/0.33% =304 patients 95% CI  NNT= 304 (每304位正常或者輕度認知障礙的病人給予240mg銀杏萃取物， 在平均6.1年的追蹤下，比起安慰組可以預防一位得到癡呆症。) 33 2019/4/8

Are the valid results of this randomized trial important? 任何原因出血的發生(adverse effect) 安慰組 vs 銀杏組 = 140/1524 (9.2%) : 138/1545 (8.9%) 任何原因的出血副作用 Relative risk increase (RRI) Absolute risk increase (ARI) Number needed to harm (NNH) CER EER CER-EER 1/ARR 9.2% 8.9% 9.2-8.9/9.2 =0.032% 0.3% 1/0.3% =334 patients 95% CI  NNH=334 (每334位正常或者輕度認知障礙的病人給予240mg銀杏萃取物， 在平均6.1年的追蹤下，比起為照組會有一位發生出血的機會。) 2019/4/8

【臺灣失智症的盛行率，在65歲以上老人約2~4%】 Can you apply this valid, important evidence about therapy in caring for your patient? What are your patient’s potential benefits and harms from the therapy? 我們病人在該治療下之可能利與弊? Patient’s expected event rate (PEER病人預期事件發生率) 直接參考文獻中相似的病人群CER 值=2.94% PEER= 2.94 % Our patient has a risk of dementia of 2.94 % over a period of time equal to the duration of the trial. 【臺灣失智症的盛行率，在65歲以上老人約2~4%】 36 2019/4/8

Do these results apply to your patient? Can you apply this valid, important evidence about therapy in caring for your patient? Do these results apply to your patient? 結果能應用在我們的病人嗎? Is our patients so different from those in the study that its results cannot apply? 我們研究的病人是否與文獻中病人群有本質上差異而影響結果套用? 我們病人族群是輕微認知障礙的老年人，與文獻研究中的病人族群是相似的。 Is the treatment feasible in our setting? 在我們病人是否能使用該治療? 1.衛生署適應症： 末梢血行障礙之輔助治療 2.目前國內為處方用藥。 3.目前本院circulon已停用。 【目前醫院無自費使用該藥】 37 2019/4/8

臨床應用 1.結合實證醫學的結果、臨床專業經驗給予病人建議 2.結合病人價值，幫助病人做出最後的決定臨床處置 醫療現況 替代選擇 Accessing 找資料 Appraising 分析判斷 Step 4 Applying 臨床應用 Auditing 評估成果 Asking 問問題 臨床應用 1.結合實證醫學的結果、臨床專業經驗給予病人建議 2.結合病人價值，幫助病人做出最後的決定臨床處置 醫療現況 替代選擇 1.目前國內銀杏葉萃取物係屬於處方藥品，而列為健康食品者為銀杏果製劑。 2.目前本院沒有此藥物提供。 原發型阿茲海默症治療藥物： 膽鹼酯酶抑制劑 (Aricept、Exelon ) 成本效益 病人價值觀 1.Cerenin 40mg健保價約10元 2.粗估每年費用約12000元 1.疾病會帶來病人自卑感及憂鬱症狀 2.儘可能瞭解病人個人的感覺、需要、情感及個別價值觀，照護目標， 在於維持病人的尊嚴，及病人的日常生活能力，使其免於進一步的退化 38 2019/4/8

評估成果 步驟1:在提出臨床問題方面 步驟2:在搜尋最佳證據方面 步驟3:在文獻評讀方面 步驟4:在整合證據與病患的價值觀方面 Accessing 找資料 Appraising 分析判斷 Applying 臨床應用 Step 5 Auditing 評估成果 Asking 問問題 評估成果 步驟1:在提出臨床問題方面 我提出的問題是否具有臨床重要性？是，可以作為治療參考。 是否知道自己設定的問題類型?是，治療性的問題。 步驟2:在搜尋最佳證據方面 我是否從大量的資料庫來搜尋答案？是。 我是否在搜尋上愈來愈熟練了？需要加強。 步驟3:在文獻評讀方面 我可以更正確更有效率的使用一些審慎評估如:NNT?是。 步驟4:在整合證據與病患的價值觀方面 我盡力將審慎評估的結果融入治療中嗎?是。 我是否因此搜尋結果而改變了原來的治療策略？可能改變醫師開立的動機及病人購買的動機。 39 2019/4/8

結論 研究結果 臨床證據 臨床建議 目前研究證據對於使用銀杏在預防老人癡呆症上並沒有顯著的治療效果。 證據強度: Level 1a 目前預防老人癡呆症沒有特效藥。 保持心境開朗、頭腦靈活、多運動、保持良好的社交生活，參與一些挑戰自己智慧的活動，多接觸體驗新的事物都是一些可能會帶來好處的方法。 40 2019/4/8

謝謝您的聆聽! 41 2019/4/8