BENKE 第11章 非线性药物动力学 黄桂华

主要内容 第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 血药浓度与时间关系及参数Km和Vm 的计算 第四节 药物动力学参数的计算

第一节 概 述 1.非线性药物动力学的概念 2.非线性药物动力学的特点 3.非线性药物动力学的识别

在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大量的研究资料， 从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌等均涉及到酶和载体的影响， 从而得出线性动力学无法解释的过程， 由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线性动力学和非线性动力学。

线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量（包括各组织间转运量）成正比。 在线性药物动力学中有三个基本假设： (1) 吸收速度为零级或一级速率过程； (2) 药物分布相很快完成(与消除相相比)； (3) 药物在体内消除属一级速率过程。

通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内，多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。 但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。

非线性药物动力学的概念： 当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体)时的速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。 （Michaelis-Menten）

在多数情况下，涉及容量限制过程的药物均可显示非线性动力学性质。 容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。 载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。

通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度，当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和，故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。 基于上述原因，非线性药物动力学又称为容量限制动力学、饱和动力学以及剂量依赖动力学等。

1965年Levy从文献中发现，水杨酸盐的消除半衰期随给药剂量的增加而延长。 表1：列出了水杨酸和阿司匹林随给药剂量变化而出现的药物半衰期变化情况

剂量增加 表1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性 药 物 给药剂量(g) 给药途径 t1/2(h) 水杨酸 0.25 iv 2.4 阿司匹林 1.00 oral 5.0 1.30 oral 6.1 表1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性 剂量增加 半衰期延长

产生非线性过程的主要原因： 一是药物降解的酶被饱和 二是与主动转运有关的药物通过选择膜的载体被饱和。 除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。

某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从而能够抑制原形药物的自身代谢，此即所谓产物抑制(product inhibition)。 产物抑制过程能引起非线性药物动力学。 当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性药物动力学。

大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。 在零级动力学中消除速率与剂量无关。 在产物抑制所导致的非线性药物动力学中，随剂量增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。

香豆素 双香豆素是一种特殊例子。 双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型药物，当分别静注150mg、286 mg 及600mg后，发现t1/2从l0h分别增加到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的血药浓度时程仍为一级动力学。

现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型来解释。 乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。

非线性药物动力学的特点： (1)血药浓度和AUC与剂量不成正比； (2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的； (3)当剂量增加时，消除半衰期延长； (4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； (5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。

非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关。 非线性药物动力学过程，药物在较大剂量时的表观消除速率常数与小剂量时不同，因此不能根据小剂量时所估算的常数预估血药浓度。

因为： 具有非线性药物动力学特征的药物 一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。 当血液中药物浓度下降到一定程度，即转运或消除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比。 当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为线性特征，如图1。

10mg 100mg 1mg 图1

图中：1mg表示最小剂量即Km>>C的情况，体内药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为-Vm/2.303Km； 这些曲线表明：药物初浓度下降50％所需要的时间（t1/2）并非与剂量无关，事实上将随剂量的增加而延长。

此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药浓度下降到很低时（比Km低得多），药物的消除即为一级动力学过程，此时与剂量无关。 一般情况下，具有非线性药物动力学特征的药物，当小剂量给药时，血药浓度较低（ Km>>C ），米氏动力学过程可以用一级动力学来近似描述；当剂量增大，体内药物浓度增加时，仍然按一级动力学过程给药，势必引起中毒反应。

非线性药物动力学的识别方法： 静脉注射一系列不同剂量(如高、中、低三个剂量)的药物，可得到不同剂量在各个取样点的血药浓度，即 (ti，Ci)对应数据组。 按下述方式处理数据，进行识别：

(2)以每个血药浓度值除以相应的剂量，将这个比值对t作图，若所得的曲线明显不重叠，则可预计存在某种非线性。 (1)作血药浓度-时间特征曲线，如果三条曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性过程；反之则为非线性过程。在估算其药物动力学参数，需采用非线性药物动力学有关方程进行。 (2)以每个血药浓度值除以相应的剂量，将这个比值对t作图，若所得的曲线明显不重叠，则可预计存在某种非线性。

(3)以AUC分别除以相应的剂量，如果所得各个比值明显不同，则可认为存在非线性过程。 (4)将每个浓度-时间数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。若有一些或所有的药动学参数明显地随剂量大小而改变，则可认为存在非线性过程。

第二节 非线性药物动力学方程

一、米氏动力学方程 Michaelis -Menten方程发表于1913年，主要用于描述酶参与下的物质变化动力学过程。

Michaelis –Menten微分方程式： （1） 式中：-dC/dt为药物在t时间内下降的速率； Vm为该过程的理论最大速率； C为时间t时的药物浓度。 km为米曼氏常数，是指药物在体内的消除速度为Vm的一半时的血药浓度。即当-dC/dt=Vm/2, km= C

注意 具有非线性消除过程的药物在体内系统中的参数Km、Vm，在一定条件下是个常数，但由于药物体内分布或其他因素受到影响而变化时，这些参数亦会随之变化。

二、米氏过程的药物动力学特征 Michaelis –Menten方程有两种极端的情况，即 （1）当血药浓度很低时（即Km>>C)，米氏动力学表现为 一级动力学的特征； （2）当血药浓度较大时（即C >> Km) ，米氏动力学表现为零级动力学的特征。 解释如下：

此式具有线性动力学特征，相当于一级速率过程 Michaelis –Menten方程有两种极端的情况： 此式具有线性动力学特征，相当于一级速率过程 其一： （2）

此式具有线性动力学特征，相当于零级速率过程 其二： （3） 乙醇的生物转化动力学接近于（3）式表征的情况，甚至当体内乙醇的血中浓度远低于中毒浓度就已如此。

以上是两种极端的情况，有些药物在治疗浓度时呈线性消除，但血药浓度过高而中毒时常常出现显著偏离表观一级药物消除的情况。 这可能是由于体内药物浓度高，使生物转化的能力饱和，也可能是由于该药物的某些毒理作用所致。

根据上述讨论，具有非线性动力学特性的药物，若以消除速率（-dc/dt）对血药浓度（C）作图，可以发现，在开始血药浓度很小时，消除速率随浓度呈线性上升，表现为一级动力学的特点。 当血药浓度进一步增加时，则消除速率按低于与浓度成正比例速度上升，最后消除速率逐渐接近Vm，此时，消除速率不再增大，与浓度无关，即服从零级动力学过程。见图 2.

图2

第三节 血药浓度与时间关系 及参数的计算

一、血药浓度与时间的关系 具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药后，血药浓度的经时过程可通过Michaelis-Menten方程的积分式来表达。 将(1)式移项，可得： （4）

式中i 为积分常数，由于当t=0时，C=C0，故可求出i ： 上式积分后得 ： （5） 式中i 为积分常数，由于当t=0时，C=C0，故可求出i ： （6） 以i值代人(5)式，整理后得：

由（7）和（8）式可以看出，药物浓度C与时间t不成线性关系。 以i值代人(5)式，整理后得： （7） 取以十 为底的对数 （8） 由（7）和（8）式可以看出，药物浓度C与时间t不成线性关系。

二、估计非线性药物动力学参数 Km和Vm是表征一个药物非线性药物动力学特点极为重要的两个参数。 根据Michaelis-Menten方程，可利用体内试验得到的吸收和分布后相的血药浓度与时间的数据来估算。

1．算术均值近似法 采用米曼氏方程直线化的方法，以血药浓度变化速率求和。 因为： （1） 将（1）式中的瞬时速率用平均速率表示，则C以平均血药浓度Cm（即△t时间内开始血药浓度与末尾血药浓度的平均值）表示，可得：

该直线的截距为 ，斜率为 ，由斜率和截距即可求出 和 的数值。 （9） 该式称为Lineweaver-Burk表达式。 以 对 作图，将得到一条直线， 该直线的截距为 ，斜率为 ，由斜率和截距即可求出 和 的数值。

将（9）式两边同时乘以Cm，即得到Hanes-Woolf公式： （10） 以 作图，可以得到一条斜率为 截距为 的直线，从而可求出Vm、Km等参数。

解：根据（10）式处理表1种的数据，结果见表2。 例如：一个体重50kg的患者，静脉注射0.5g水杨酸钠，于不同时间血样品测得血药浓度见表1，求Vm、Km。 t(h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(μg/ml) 111.0 103.0 94.0 85.0 50.0 16.4 4.9 1.5 0.45 解：根据（10）式处理表1种的数据，结果见表2。 （10）

表2 按（10）式处理数据表 t(h) C(μg/ml) △t △C △C/△t Cm Cm/△C/△t 1 2 3 4 8 12 16 表2 按（10）式处理数据表 t(h) C(μg/ml) △t △C △C/△t Cm Cm/△C/△t 1 2 3 4 8 12 16 20 24 111.0 103.0 94.0 85.0 50.0 16.4 4.9 1.5 0.45 8.0 9.0 35.0 33.6 11.5 3.4 1.05   8.75 8.4 2.875 0.85 0.2625 107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.2 0.975 13.3750 10.9444 9.9444 7.7143 3.9524 3.7043 3.7647 3.7143

以 作线性回归，得： 由斜率： 求得：Vm=11.8073μg/ml/h 由截距： 求得：Km=32.98 μg/ml 。

2．用静脉注射后lnC-t数据 估算Km、Vm 单纯非线性消除符合单室模型特征的药物，其血药浓度-时间方程如（8）式： （8） 估算 or （11）

即 该曲线尾段为直线，将其外推与纵轴相交，可得到时间为零时的截距，即lnC*0, 如（12）式： 在低浓度时（11）与（12）式等同，即： （13） 即 （14）

（14）式仅在C为低浓度时才成立，此时C0可视为远大于C，故C0-C≈ C0，则： （14）式可简化并求得Km。Vm=斜率× Km （15）

第四节 药物动力学参数的计算

一、生物半衰期 生物半衰期的定义：即体内药物量下降一半所需要的时间 在线性动力学中，药物的生物半衰期为定值。药物的生物半衰期仅与消除速度常数有关，与体内药物量多少无关。 在非线性动力学中，药物的生物半衰期如何变化呢？

属于单室模型、单纯按饱和过程消除的药物，静脉注射给药后，血药浓度-经时过程可以用米氏动力学表示如下： 移项整理 得：

两边同时积分 即 当t＝0时，C=C0 积分得

根据半衰期的定义，当 时， ，代入上式，得半衰期公式如下：

即： 由此可见，非线性动力学药物的生物半衰期与血药浓度（即给药剂量）大小有关，生物半衰期随给药剂量的增大而延长。

例如：水杨酸正常剂量时， t1/2＝4h，当剂量很大时， t1/2可达15～20h。 提示：具有非线性过程的药物，在临床用药时，给药剂量加大以后，给药间隔必须相应延长，否则极易产生中毒。

二、稳态血药浓度 从理论上讲，若按一定的剂量、一定的时间间隔、多次重复给药后，体内血药浓度趋向并达到一个稳定状态，这时的血药浓度称为稳态血药浓度。 稳态时：任一时间间隔内，血药浓度－时间曲线下面积相等，药物的摄入量等于排出量，即药物从体内的消除速率（dC/dt）等于给药速率（R）。 用公式表示如下：

1. 静脉滴注给药 2.多剂量血管外给药 3. 静脉注射给药

非线性速率过程静注给药，当达到稳态时，体内血药浓度 ，则： 非线性速率过程静注给药，当达到稳态时，体内血药浓度 ，则： 整理得：

由上式可以看出，稳态血药浓度与剂量不成正比关系，剂量稍有改变，就会引起稳态血药浓度明显地改变。有时给药剂量仅增加一倍，稳态血药浓度可能增大5～6倍。 因此对于在治疗剂量呈现非线性动力学特性的药物，在调整剂量时应特别注意。

三、血药浓度-时间曲线下面积 药物的消除按一级动力学进行时，血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量成正比。但当药物以非线性过程消除时，与给药剂量不成正比。

对于静脉注射给药，当t＝0时，C=C0；当t→∞时，C→0。将上式两边同时积分，得： （单次给药）

即：

当给药剂量低到 Km〉〉C0/2时，上式可简化为 即AUC与剂量成正比，具有类似一级消除特征。 当剂量足够大，体内产生的血药浓度足够高，则Km Km〈〈 C0/2 时，上式可简化为： 即AUC与剂量的平方成正比，X0稍有增加，就可以使AUC显著增大。

四、体内总清除率 非线性速率过程药物的总体清除率与血药浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率变慢. 其清除率为： 因为： 所以：

（1）当血药浓度较高时， 即C>>Km的情况下，总体清除率可简化成： 即总体清除率与血药浓度成正比，血药浓度增大一倍，而总体清除率减少至原来的一半。

（2）当血药浓度较低时， 即Km>>C时，则总体清除率可写成： 此式与线性动力学药物总体清除率相同，即与血药浓度无关。

（3）当一种药物既有线性消除又有非线性消除时，药物消除的方程为： 整理得

上式同样表明，清除率与血药浓度有关，血药浓度增大，清除率随之变小。 但血药浓度对清除影响的程度，除与血药浓度大小有关外，还与两种清除途径所占比率有关。 如肾清除属于线性清除，而肝代谢属于非线性清除，药物绝大部分通过肾排泄，则其总清除率受血药浓度影响的程度小，相反情况则影响显著。

第11章 思考题 1.研究非线性药物动力学特征，在临床上有何意义? 2.Michealis-Menten方程式特征有哪些? 3.Michealis-Menten方程式中，Km与Vm大小对药物体内消除过程影响如何? 4.如何判别药物在体内存在非线性动力学过程? 5.非线性药物动力学的特点是什么？ 6.掌握非线性药物动力学半衰期、平均稳态血药浓度、血药浓度-时间曲线下面积、体内总清除率药物动力学公式的含义。

再见啦！