大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

大环内酯类抗生素 Macrolides 基本结构系由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。 14元环：红霉素（天然）、克拉霉素（半合成）、罗红霉素（半合成） 15元环：阿奇霉素（半合成） 16元环：麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素。

常用药有： 第一代：红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等 第二代：罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素等 利菌沙 琥乙红霉素 严迪、罗力得 罗红霉素 希舒美 阿奇霉素

大环内酯的共性 (一)抗菌作用 快速抑菌（高浓度杀菌） 1.G（+）：金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 3.厌氧球菌： 4.非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫. 5. 阿米巴原虫 立克次体 滴虫

（二）抗菌作用机制 与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体（23SrRNA）的特殊靶位结合，阻断转肽作用，并干扰mRNA移位，促使未成熟肽链自肽酰t-RNA脱离，抑制肽链延伸，而选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。

（三） 耐药机制 靶位点修饰：细菌核糖体23SrRNA结合位点腺嘌呤残基双甲基化 灭活酶的产生：红霉素酯酶和磷酸转移酶 主动外排系统增强 核糖体突变：核糖体23SrRNA点突变及核糖体蛋白突变 细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性

（四）药代动力学 碱性抗生素 吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉、阿奇稳定易吸收 分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇胆汁排泄,克拉霉素通过肾脏排泄

（五）临床应用 链球菌感染 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者 衣原体及支原体感染 治疗军团菌病，白喉，百日咳、皮肤软组织感染等

（六）不良反应 胃肠道反应：半合成药物胃肠反应轻微； 耳毒性>4.0g/d，听力下降，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用 心脏毒性：静脉滴注过快时易发生LQTS； 肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素 变态反应 二重感染（superinfections）

（七）药物相互作用 拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用； 抑制多种药物代谢：抑制茶碱、卡马西平代谢，血药浓度异常升高；抑制华法林代谢，延长凝血时间； 促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状

红霉素 Erythromycin

【抗菌谱】 1. 对青霉素敏感的细菌对红霉素也敏感 2. 支原体、衣原体、军团菌、弯曲杆菌 【机制】 作用于核蛋白体50亚基，抑制转位移位过程，为静止期抑菌剂，易产生耐药性

【体内过程】 不耐酸，用糖衣片或酯化红霉素，吸收快 分布各组织体液中，不易过血脑屏障，能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液; 肝脏代谢，胆汁排泄形成肝肠循环

【临床应用】 耐青霉素的金葡菌感染，青霉素过敏患者 白喉(急、慢性感染及带菌状态)、百日咳带菌者作预防用，支原体肺炎、衣原体感染(妊娠期泌尿生殖道感染，婴儿衣原体肺炎，新生儿衣原体眼炎)及军团菌病的首选药。

【不良反应】 胃肠反应 静滴可引起血栓性静脉炎 酯化物可引起肝损害 偶致过敏反应

新一代大环内酯类特点 对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强 对支原体、衣原体等作用明显增强 耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长

克拉霉素 Clarithromycin 为红霉素的甲基衍生物； 口服有首关消除，生物利用度50-55%。代谢物有活性。 抗菌谱： 　　－红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌作用比红霉 　　　素强；与红霉素有交叉耐药性 　　－淋球菌、流感嗜血杆菌中等活性； 　　－肺炎衣原体、脲原体、军团菌有活性（该类中最强） 　　－鸟分枝杆菌和某些原虫活性高于红霉素 抗菌活性为大环内酯类中最强者，对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； 口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显； 临床应用：用于敏感菌所致呼吸系统感染、皮肤软组织感染；对支原体肺炎、衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎疗效好；可用于治疗军团菌病、白喉及百日咳；防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡；是治疗艾滋病患者感染的首选药物； 不良反应少，耐受性好。

阿奇霉素 Azithromycin ① 对肺炎支原体的作用最强，抗流感杆菌和淋球菌、弯曲菌也有效。 ② 对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌的抗菌活性较弱。 ③ 不良反应发生率较低，可致肝功能异常。 ④ 对某些细菌有明显的快速杀菌作用。 主要用于呼吸道感染、衣原体引起的泌尿道感染和宫颈炎等。具有明显的抗生素后效应。 半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G＋菌，G－菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的； 具有明显的抗生素后效应； 组织穿透力强，t1/2长； 用于敏感菌所致的较严重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系统感染； 常见胃肠道和神经系统不良反应，可致肝功能异常，肝功能不良者慎用。

泰利霉素（telithromycin） 酮内酯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强，低耐药性的特点，对耐多种抗生素的致病菌具有很强的抗菌活性。 作用机制与大环内酯类抗生素相似，但与细菌核糖体的结合力强。 主要用于治疗呼吸系统感染，包括社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性加剧，急性上颌窦炎，咽炎和扁桃体炎等。 不良反应轻，耐受性好。

其他大环内酯类药物 麦迪霉素 1 抗菌谱似红霉素，抗菌作用稍弱，主要用于敏感菌感染 2 细菌对本品产生耐药性慢 乙酰螺旋霉素 抗菌谱似红霉素，抗菌作用强，作为红霉素代用品

林可霉素类抗生素 化学结构与大环内酯类不同，但抗菌谱相似，一般情况下为抑菌性抗生素，高浓度下对敏感菌有杀菌作用。 林可霉素（lincomycin） 克林霉素(clindamycin)

（一）抗菌作用 抗菌谱：抗厌氧菌效果好，对G＋菌，G－厌氧菌均有效，对G－需氧菌无效； 抗菌机制：与核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性，阻止肽链延伸和70S亚基始动复合体形成而抑制细菌蛋白质合成； 与大环内酯类竞争结合部位，不宜合用。

（二）耐药机制 核糖体结合点改变：核糖体结合点突变或甲基化修饰 药物酶解灭活：与大环内酯类存在交叉耐药

（三）体内过程 吸收：林可霉素po吸收差，克林霉素po完全吸收 分布：广，在骨组织中浓度尤高 为血1.5倍 肝脏代谢 克林在肠道抑菌作用可持续5d 可通过胎盘 但不易入脑

（四）临床应用 1. 首选药：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染 2. 厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染 3. 需氧G（+）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等 毒性大 不首选

（五）不良反应 1.胃肠道反应 2.严重的伪膜性肠炎 难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素，需用万古霉素和甲硝唑治疗 3.过敏反应 4.黄疸、肝损害

多肽类抗生素 万古霉素、去甲万古霉素 （一）抗菌作用 1. 窄谱 G（+）菌，尤其是MRSA和MRSE有强大的抗菌作用 多数G（-）耐药 2.厌氧菌：难辨梭状芽孢杆菌

（二）抗菌作用机制 牢固地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖五肽末端，阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成，抑制细胞壁形成与细菌细胞壁合成前体肽聚糖结合，阻止细胞壁的合成 繁殖期快速杀菌剂

（三）耐药性 肠球菌：产生修饰细胞壁前体肽聚糖的酶 金黄色葡萄球菌：多种机制介导 ①细胞壁增厚 ②细胞壁成分改变 ③青霉素结合蛋白（PBPs）变化 ④耐药质粒传递

（四）体内过程 1.吸收：po不吸收，肌注引起疼痛、坏死；宜iv 2.分布：广，可透过胎盘，脑膜炎症可进入脑脊液。 3.肾脏排泄

（五）临床应用 一般不作为一线药物应用 1.严重G（+）菌感染: MRSA、MRSE和肠球菌感染 2.对内酰胺类过敏者的严重感染 3.伪膜性肠炎和消化道感染 po

（六）不良反应 1.耳毒性 大剂量、肾功能不良者有耳鸣、耳聋、听力损害，停药可恢复正常 2.肾毒性 肾小管损伤 (氨基糖苷类) 3.过敏反应 斑块丘疹、iv万古霉素引起“红人综合征” 禁止与碱性溶液配伍，与重金属接触；禁止与具有耳、肾毒性的药物合用；静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素，甲氧苯青霉素等，以免产生沉淀。

学习要求 掌握大环内酯类共性（抗菌谱、抗菌作用机制、细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应） 掌握红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等药物的作用特点、临床应用和主要的不良反应 掌握林可霉素类和万古霉素类的作用特点、主要的临床应用和不良反应