稳定“冠心病” 阿托伐他汀更多更强降低心血管事件

每年有300万人死于心血管疾病 占总死亡的45% 中国心脑血管疾病死亡率逐年上升 脑血管病 冠心病 2006 中国慢性病报告Chinese CVD statistics 2005

北京1984-1999年冠心病死亡的增加，77%归因于胆固醇的增加 2500 2000 1000 500 -500 -1000 1984 1999 1822例新增死亡由以下危险因素的改变造成 糖尿病 19% 肥胖 4% 吸烟 1% 医药治疗避免了642例死亡事件 急性心梗治疗 41% 高血压治疗 24% 二级预防 11% 心力衰竭 10% 阿司匹林治疗心绞痛 10% CABG & PTCA治疗心绞痛 2% 胆固醇升高 77% 胆固醇水平的升高必然会导致临床事件的增加。在对北京市所做的一项研究中，从1984年到1999年，新增了1882例冠心病死亡，导致新增死亡事件的原因中，胆固醇水平升高负有77％的责任。 Critchley J. Circulation, 2004;110:1236-1244

动脉粥样硬化斑块是导致事件的重要病因 内皮损伤是AS的始动环节， LDL-C沉积，泡沫细胞形成是AS的标志；血栓性斑块是引发冠脉事件的关键，炎症反应贯穿全程：慢性-退行性-炎症性-增殖性-进展性 特点: 慢性进展-全程炎症-突然变化 单核细胞 LDL-C 粘附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化 LDL-C 板块破裂 平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定和血栓 氧化应激 炎症 内皮功能障碍 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

冠脉粥样斑块引起各种心血管事件 “稳定”斑块 “易损”斑块 心肌缺血 堵塞管腔 板块破裂 劳力性心绞痛， CHF等 管腔急性狭窄 ACS 或闭塞 ACS (SCD,AMI,UAP)

ACS住院患者中，近60%有冠心病史 北京 1994-2002年 赵东，第六届国际心脏病预防大会报告

稳定性心绞痛患者也会发生斑块破裂 235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定性心绞痛(SAP, n=113) 检测手段：IVUS 69% 患者(%) 31% 20% 6% Circulation 2004;110:928-933

不稳定斑块破裂，导致慢性CHD向ACS不断转换 均为冠状动脉粥样 硬化性心脏病 门诊 病房 慢性CHD PC I/ CABG术后 阶段表现为炎症的 急性与慢性状态 × 我们的任务就是将冠心病患者控制在慢性稳定期，减少慢性CHD向ACS转换，减少急性事件的发生。这也是长期管理慢性稳定型冠心病的意义所在。而这些患者的管理大部分时间在门诊。因此，如何更好地管理慢性稳定型冠心病患者是心内门诊面临的一个巨大挑战。 ACS 大部分时间在 门诊管理 8

他汀通过多种途径稳定/逆转斑块 降低事件 调脂外作用 稳定斑块 恢复内皮功能 减少炎症反应 抗血小板血栓形成 不稳定斑块 调脂作用 前面提到: 我们使用他汀主要目的是稳定、逆转斑块，减少事件发生。而阿托伐他汀正可以通过多种途径稳定/逆转斑块。 通过抗炎症、抗氧化作用，以及通过减少泡沫细胞形成来稳定斑块，使斑块内炎性细胞减少，纤维帽增后。 通过降低LDL-C，减少脂质核心，逆转斑块。 降低LDL-C，减少脂质核心， 逆转斑块 稳定斑块 Toschi V et al. Circulation. 1997;95:594-599; Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850. 9

ESTABLISH研究： 阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转 与基线比显著逆转 P=0.0276 10 8.7 进展 阿托伐他汀 n=24 5 常规治疗组 n=24 斑块体积变化百分比（%） -5 -10 -13.1 -15 p＜0.0001 逆转 -20 与基线比显著逆转 P＜0.0001 Circulation. 2004;110:1061-1068

Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 REVERSAL研究： 阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展 与基线相比显 著进展P=0.001 P=0.024 2.7% 进展 与基线相比无显 著差异P=0.98 阿托伐他汀80mg 逆转 普伐他汀40mg -0.4%# -0.4% Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080

ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMT 0.036 0.04 P=0.0001 0.03 辛伐他汀20/40mg/d 0.02 0.01 IMT的变化 (mm) 阿托伐他汀40/80mg/d -0.01 与基线相比显著进展 P=0.0005 -0.02 -0.03 与基线相比显著逆转P=0.0017 -0.04 -0.031 Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.

多项研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块 * 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物 IVUS IMT 研究 研究人群 干预措施 检测 手段 斑块改变 P值 阿托伐 他汀 对照 ESTABLISH1 ACS 20mg/d 安慰剂 IVUS -13.1±12.8% vs. -8.7±14.9% <0.0001 REVERSAL2 CHD 80mg/d 普伐他汀 40mg/d -0.4% vs. ＋2.7% 0.02 ASAP3 家族性高胆固醇血症 辛伐他汀 IMT -0.031 mm vs. 0.036 mm 0.0001 ARBITER4 高胆固醇血症 -0.034 mm vs 0.025 mm 0.03 * 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 577–81; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要

阿托伐他汀显著改善 稳定性心绞痛患者预后

AVERT:阿托伐他汀显著减少缺血事件 36% difference* (P=0.048) 21 13 n=37 of 177 结果显示， 80mg/d阿托伐他汀组的缺血性事件的发生率明显低于PTCA组（13%对21%），阿托伐他汀组的缺血性事件的发生率下降36%； 阿托伐他汀与血管成型术治疗的比较 研究目的:比较积极强效降脂治疗与经皮冠脉成形术（PTCA）治疗稳定性心绞痛的疗效。 Atorvastatin Versus Revascularization Treatments (AVERT)研究 *P=0.048 vs an adjusted significance level of P=0.045 atorvastatin vs angioplasty/UC. Pitt B et al. N Engl J Med 1999;341:7076.

AVERT:出现缺血事件的时间 30 PTCA＋常规治疗 (n=177） 25 积极降脂治疗 (n=164) 累计发生率 20 15 10 ％ 阿托伐他汀积极降脂治疗组患者首次发生缺血的时间也迟于PTCA 组。 5 6 12 18 缺血出现时间（月） Pitt B et al. N Engl J Med 1999;341:7076.

AVERT研究: 结论 经过为期18个月的研究，用阿托伐他汀对稳定型冠状动脉疾病的患者进行强化降脂治疗： 使LDL-C的平均水平降到77 mg/dL，并带来了心血管临床益处，近期疗效与PTCA相当。 使总的缺血事件降低了36% (P=0.048)* 显著地延迟了首次缺血事件发生的时间 耐受性良好 *虽然差异没有达到调整后中期分析定义的显著性 (P=0.045)，但却达到了常规标准(P<0.05)的显著性差异。 Pitt B et al. N Engl J Med 1999;341:7076.

TNT研究: 主要终点 0.15 Atorvastatin 10 mg 0.10 主要心血管事件(%) 22% risk reduction 0.05 Atorvastatin 80 mg 0.00 1 2 3 4 5 6 HR = 0.78 (0.69–0.89)P < 0.001 年 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

TNT: 首次主要冠脉事件 年 6 5 4 2 1 3 Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg 0.00 0.00 0.05 0.10 主要心血管事件(%) 20% risk reduction HR = 0.80 (0.69–0.92)P = 0.002 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示 (LDL-C降低与获益的关系) 每降低1mmol/l LDL-C, 主要冠脉事件风险降低23%。 相比安慰剂，通过中等剂量他汀治疗把LDL-C降低到100mg/dL，降幅约30% 第一阶段他汀研究的荟萃分析 CTT (Cholesterol Treatment Trialist’s (CTT) Collaborators)回答了他汀治疗冠心病或冠心病高危患者的以下几个问题. 1) 相比安慰剂, 通过中等剂量他汀治疗把LDL-C降低到100mg/dL,降幅约30%. 在这个前提下, 每降低1mmol/l LDL-C, 主要冠脉事件风险降低23%,每降低1mmol/l LDL-C, 主要血管事件风险降低21% CTT(Meta) LDL-C baseline = 3.79mmol/L, 146mg/dL. After 1 year, LDL-C reach to 2.7mmol/dL, 105mg/dL. 每降低1mmol/l LDL-C，主要血管事件风险降低21%。 Lancet 2005; 366: 1267-78

CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示 (总死亡率) 中等剂量他汀降低LDL-C治疗，可以显著降低冠心病死亡和主要血管事件的死亡。 5) 总死亡率:中等剂量他汀降低LDL-C治疗，可以显著降低冠心病死亡和主要血管事件的死亡。 每降低1mmol/L LDL-C对具体原因死亡的影响 Lancet 2005; 366: 1267-78

阿托伐他汀更显著改善ACS患者预后

MIRACL研究显示:强化他汀治疗减少ACS后早期事件 (阿托伐他汀) 阿托伐他汀 NS = 无显著性; RR = 危险降低. Adapted from de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307, with permission. Adapted from Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711, with permission. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.

PROVEIT研究也证明: 更强化的他汀治疗早在4个月即可显著获益 16％ P=0.005 曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束 30 阿托伐他汀80mg 降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至95mg/dL 16％ 25 20 P=0.005 死亡或主要心血管事件（％） 15 10 5 曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 随访月数 Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.

LDL-C降幅相同 阿托伐他汀更早更多降低ACS事件

（鉴于他汀存在多效性）对稳定型心绞痛治疗推荐，不只依据胆固醇水平，更要依据患者心血管危险程度 ESC稳定型心绞痛防治指南： 强调CHD患者应使用大剂量他汀治疗 （鉴于他汀存在多效性）对稳定型心绞痛治疗推荐，不只依据胆固醇水平，更要依据患者心血管危险程度 所有冠心病患者都应使用他汀治疗 高危冠心病患者（心血管死亡风险>2%/年）推荐大剂量他汀治疗 2006年ESC稳定型心绞痛防治指南也强调了大剂量他汀治疗。 该指南强调，（鉴于他汀存在多效性）对稳定性心绞痛治疗推荐，不只依据胆固醇水平，更要依据患者心血管危险程度 所有冠心病患者都应使用他汀治疗。高危冠心病患者（心血管死亡风险>2%/年）推荐大剂量他汀治疗 European Heart Journal 2006;27:1341-1381

阿托伐他汀10-80mg长期治疗 更多降低事件

CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示 (安全性) 4) 安全性:使用中等剂量他汀降低LDL-C治疗，不会增加非血管死亡和癌症发生率 每降低1mmol/L LDL-C对癌症发生率的影响 使用中等剂量他汀降低LDL-C治疗，不会增加非血管死亡和癌症发生率。 每降低1mmol/L LDL-C对非血管死亡的影响 Lancet 2005; 366: 1267-78

总 结 阿托伐他汀强效调脂，更强稳定逆转斑块。 阿托伐他汀更早、更强降低稳定性冠心病和ACS患者心血管事件。 阿托伐他汀安全性、耐受性良好。