医学细菌学 Medical Bacteriology 第3章 细菌感染与免疫 高等教育出版社

目 录 1 外源性感染与传播方式 2 正常菌群与内源性感染 3 细菌感染的类型 4 细菌致病性与致病机制 5 细菌感染基本过程 6 目 录 1 外源性感染与传播方式 2 正常菌群与内源性感染 3 细菌感染的类型 4 细菌致病性与致病机制 5 细菌感染基本过程 6 抗细菌感染免疫机制

基本概念 感染(infection)：是病原微生物侵入宿主、在宿主体内生长繁殖并引起宿主病变的过程 。 病原菌(bacterial pathogen，pathogenic bacteria)：引起人或动物疾病的细菌。 外源性感染(exogenous infection)或传染(infection)：引起感染的病原菌来自宿主体外。 内源性感染(endogenous infection)：引起感染的细菌来自宿主体内。 细菌致病性(pathogenicity)：病原菌感染宿主并引起疾病的特性。 细菌毒力(virulence)：病原感染宿主并引起疾病的能力。

外源性感染与传播方式 传染源（infection sources）：引起感染或传染的病原微生物来源。 —病人或病兽。 —带菌者或带菌动物。 传播方式： —水平传播（horizontal transmission）：病原微生物在出生后人与人、动物到人之间播散的方式。 —垂直传播（vertical transmission）：病原微生物通过胎盘或产道从母体进入胎儿或新生儿的播散方式。 传播途径：呼吸道、消化道、泌尿生殖道、血液（输血和注射）、皮肤感染等（黏膜和皮肤途径）。

正常菌群与内源性感染 正常菌群 (normal flora)：是指寄生于正常人或动物的体表及某些与外界相通腔道中的菌群。 微生态平衡 (microeubiosis)：正常菌群之间、正常菌群与宿主之间形成一种质与量的生理性动态平衡。 微生态平衡包括： — 定位 (location)：正常的寄居部位。 — 定性 (quality)：某一部位正常菌群种类相对固定。 — 定量 (quantity)：各正常菌群数量相对恒定。

常见的人体正常菌群 人体部位 主要正常菌群种类 皮肤 口腔 鼻咽腔 外耳道 眼结膜 肠道 尿道 阴道 葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、丙酸杆菌、白假丝酵母菌、非致病性分枝杆菌等 口腔 葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎链球菌、非致病性奈瑟菌、卡他布兰汉菌、乳杆菌、类白喉棒状杆菌、放线菌、螺旋体、白假丝酵母菌、多种无芽胞厌氧菌等 鼻咽腔 葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎链球菌、非致病性奈瑟菌、卡他布兰汉菌、类杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等 外耳道 葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、非致病性分枝杆菌等 眼结膜 葡萄球菌、干燥棒状杆菌、非致病性奈瑟菌等 肠道 大肠埃希菌、产气肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肠球菌、类杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、双歧杆菌、真杆菌、乳杆菌、白假丝酵母菌、多种无芽胞厌氧菌等 尿道 葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分枝杆菌等 阴道 乳杆菌、大肠埃希菌、阴道棒状杆菌、表皮葡萄球菌、多种无芽胞厌氧菌等

正常菌群的生理功能 生物拮抗：人体皮肤及粘膜表面的正常菌群通过生物屏障、化学屏障及营养竞争，拮抗外来病原菌的侵入和定居。 营养作用：正常菌群参与了食物消化及维生素合成（维生素K和B等）。 免疫作用：正常菌群可作为抗原，刺激并促进机体免疫器官发育成熟。 抗衰老和抗肿瘤作用：正常菌群有一定的抗衰老、抗肿瘤作用，如产生超氧化物歧化酶SOD抗氧化损伤作用、分解食物中致癌物亚硝酸盐等。

菌群失调及机会性感染 微生态失调(microdysbiosis)：正常菌群之间、正常菌群与宿主之间的微生态平衡被破坏。 机会性感染(opponunistic infection) 或条件致病性感染(conditioned infection)：正常菌群在异位寄生、菌群失调、机体免疫功能低下等特定条件下引起的感染。 机会致病菌或条件致性菌（opportunistic or conditioned pathogen)：引起机会性感染的正常菌群 。 — 异位寄生：如大肠埃希菌进入血液、泌尿生殖道。 — 菌群失调：如抗生素敏感菌大量杀灭、耐药菌大量繁殖。 — 抵抗力下降：如艾滋病患者极易感染。

医院感染 医院感染(hospital infection or nosocomial infection) 病人住院48小时后发生的新的感染，不包括住院前已发生或已处于潜伏期的感染。 正常菌群是引起医院感染的主要病原体。

细菌感染的类型 隐性感染(inapparent infection)：不出现或仅有不明显的临床症状和体征（常可获得免疫力）。 — 急性感染(acute infection)：发病急、进展快，病程短。 — 慢性感染(chronic infection)：发病缓、进展慢，病程长。 — 局部感染(local infection)：部位局限，如疖、疮等。 — 全身感染(systemic infection)：出现各种全身症状。 　

全身感染的类型 菌血症(bacteremia)：病原菌短暂侵入血流但不繁殖，临床症状较轻。但伤寒沙门菌等少数强致病性病原菌以菌血症的方式进行体内播散。 败血症(septicemia)：病原菌侵入血流并大量繁殖，产生各种毒性代谢产物引起明显的全身中毒症状。 脓毒血症(pyemia)：化脓性细菌引起的败血症并通过血流播散至机体其他组织或器官产生新的化脓性病灶。 毒血症(toxemia)：病原菌在局部组织中生长繁殖，细菌未侵入血流，但其内、外毒素被吸收入血，损害器官和组织引起相应病变和症状。如白喉、中毒性菌痢。

细菌致病性与致病机制 细菌致病性具有种特异性和宿主特异性：不同病原菌引起不同疾病 ，一些病原菌仅对人或动物致病。 人兽共患病原微生物：对人和动物均致病。 决定细菌致病性的因素： — 毒力：侵袭力、毒素。 — 侵入途径：破伤风梭菌／伤口。 　　　　　　　　　结核分枝杆菌／各种途径。 — 侵入数量：金黄色葡萄球菌2-3万。 　　　　　　　　　霍乱弧菌30-50个。

细菌侵袭力 侵袭力 (invasiveness)：细菌对抗宿主机体抗感染免疫力、黏附及侵入宿主细胞、在宿主体内生存和生长繁殖及扩散的能力。 ▲黏附因子 (adhesive factor)：细菌表面组分 (普通菌毛、磷壁酸、某些OMP) 与宿主细胞表面受体或胞外基质 (extracellular matrix，ECM) 结合并附着于细胞表面的现象称为黏附 (adherence)。黏附是细菌致病的第一步。 ▲侵袭因子(invasive factor)： ①荚膜：抗吞噬、保护作用、黏附；②侵袭性酶类：凝固酶、透明质酸酶、胶原酶；③其他：如脂寡糖（LOS）与细胞膜鞘糖脂相似，可使细菌逃避宿主免疫细胞识别而有利于体内生存。

细菌毒素 细菌毒素：外毒素 (exotoxin) 和内毒素 (endotoxin)。 特性 外毒素 内毒素 来源 革兰阳性菌和部分革兰阴性菌 化学性质 蛋白质或多肽 细胞壁的脂多糖 释放方式 外分泌为主 细菌裂解后释放为主 热稳定性 不稳定（金葡菌肠毒素除外） 稳定（l00℃ l小时不失活） 基因位置 质粒或噬菌体 细菌染色体 毒性 强（致死量约1微克） 较弱（致死量数百微克） 作用机制 多样化 诱导炎性细胞因子及引起细胞坏死 临床表现 需与靶细胞表面受体结合后发挥毒性作用，故对组织器官有选择性毒性，故临床表现差异较大 机体发热、白细胞反应、休克等，可依赖脂类直接进入各种细胞，不同细菌内毒素引起的临床症状和体征基本相似 抗原性 较强，可诱生高效价抗毒素 较弱，诱生的抗体无保护性 疫苗 甲醛处理后能制成保持抗原性但毒性消失或明显降低的类毒素 甲醛处理后不能脱毒，不能制成类毒素

细菌外毒素 根据对不同宿主组织细胞的选择性及致病机制的差异，外毒素可分为神经毒素、细胞毒素和肠毒素。 ▲神经毒素 (neurotoxin)：引起神经组织或细胞传导功能紊乱，毒性强烈 。如破伤风梭菌痉挛毒素阻断抑制性神经递质释放，引起呼吸衰竭而死亡。 ▲细胞毒素 (cytotoxin)：抑制蛋白合成、破坏细胞膜。白喉毒素失活肽链延伸因子EF-2，抑制蛋白合成。 ▲肠毒素 (enterotoxin)：使肠上皮细胞功能紊乱导致腹泻。如霍乱毒素激活腺苷环化酶、cAMP升高导致腹泻。

细菌外毒素 根据分子结构差异分类：①A-B型外毒素：两种功能不同的肽链通过二硫键或共价键连接而成，A链有毒性，B链与靶细胞膜受体结合并介导A链入胞；②单肽链外毒素：一条多肽链，无A和B链之分。 根据作用部位分类：①膜表面作用或膜损伤外毒素 ：前者如超抗原，后者如膜成孔毒素；②胞内酶活性外毒素：如霍乱毒素有腺苷二磷酸核糖转移酶活性，能激活腺苷环化酶。 Toxic Binding A Cell surface B

内毒素：LPS 内毒素（LPS）生物学活性复杂多样，主要毒性相关生物学活性如下： ▲发热反应：诱导单核-巨噬细胞产生TNF-α和IL-1β作用于下丘脑体温调节中枢引起发热反应。 ▲白细胞反应：先降 (白细胞黏附血管内皮细胞) 后升 (刺激骨髓释放大量中性粒细胞从骨髓入血)。 ▲弥漫性血管内凝血（DIC）与休克：激活凝血系统引起小血管血栓，大量凝血因子消耗引起出血甚至休克。 ▲致炎作用：激活单核-巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞产生大量TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokine）并引起组织炎性损伤。

内毒素：LPS 内毒素(LPS)作用机制示意图

抗 (细菌) 感染免疫 抗感染免疫 (anti-infection immunity)：机体防止病原生物入侵或清除体内病原微生物及其有害产物的功能。 — 固有免疫 (innate immunity)：遗传获得的免疫力。 — 适应性免疫 (adaptive immunity)：个体出生后受病原微生物抗原 (antigen) 刺激后产生的免疫力。 体液免疫(humoral immunity)：抗体为主介导的免疫。 细胞免疫(cellular immunity )：T细胞为主介导的免疫。

固有抗 (细菌) 感染免疫 屏障结构 ：皮肤与黏膜屏障（结构完整以及尿液冲洗 、汗腺分泌乳酸、正常菌群等）、血脑屏障和胎盘屏障。 固有免疫细胞：单核-巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞。 固有免疫分子：补体、抗菌肽、溶菌酶等。 吞噬细胞吞噬杀菌过程

适应性抗 (细菌) 感染免疫 细胞免疫：①CD4+Thl细胞：识别MHC-II-抗原肽复合物后激活巨噬细胞吞噬和NK细胞杀伤被细菌感染的细胞；②CD8+CTL：通过穿孔素／颗粒酶途径、CTL表面FasL/靶细胞Fas途径杀伤被细菌感染的细胞。 体液免疫：①中和抗体：与病原微生物或毒素结合后使其感染性或毒性消失的抗体；②调理吞噬：IgG Fab和Fc段分别与病原微生物和吞噬细胞FcR结合，增强吞噬与杀灭能力；③激活补体：溶解细菌或感染的细胞；④抗体依赖细胞介导细胞毒作用(ADCC)：IgG Fab或Fc段分别与病原微生物或巨噬细胞、中性粒细胞、 NK细胞FcR结合后通过补体、吞噬、细胞毒作用杀灭细菌等病原微生物。

抗胞外菌感染的免疫机制 抗胞外菌感染的免疫机制：吞噬细胞吞噬、特异性抗体、特异性细胞免疫。 巨噬细胞吞噬杀菌作用明显强于中性粒细胞

抗胞内菌感染的免疫机制 抗胞内菌感染的免疫机制：结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌等胞内寄生菌使抗体、补体等体液性抗菌物质难以起作用，清除感染的胞内寄生菌主要依赖细胞免疫。 抗胞内菌感染主要依赖巨噬细胞，其次是NK细胞

黏膜免疫系统及其抗感染机制 黏膜免疫系统 (mucosal immune system)：由分布在消化道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜组织中的淋巴样组织及相关细胞组成。 黏膜抗感染免疫作用：主要依赖黏膜表面的分泌型IgA (SIgA)，该抗体可与细菌等病原微生物结合使其失去感染性。此外有抗菌肽、溶菌酶等。 病原菌绝大多数通过黏膜途径感染，黏膜抗感染免疫力极为重要，尤其是能抵御病原菌黏附与侵入宿主。

本章要点 正常菌群生理作用及其致病条件。 细菌全身感染类型及其差异。 内毒素和外毒素化学组成及其毒性机制差异。 带菌者、水平传播、垂直传播、侵袭力、抗感染免疫、中和抗体概念。 抗胞内菌和胞外菌感染免疫机制的差异。