2016-7-23 比较基因组学 中英联合实验室. 2016-7-23 比较基因组学的产生 伴随着基因组的研究, 相关信息出现了爆炸性 增长, 迫切需要对大量基因组数据进行处理, 比 较基因组学作为一门重要的工具学科应运而生。 比较基因组学是通过对系统发育中的代表性 物种之间的全方位基因和基因家族的比较分析，

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1 2016-7-23 比较基因组学 中英联合实验室

2 2016-7-23 比较基因组学的产生 伴随着基因组的研究, 相关信息出现了爆炸性 增长, 迫切需要对大量基因组数据进行处理, 比 较基因组学作为一门重要的工具学科应运而生。 比较基因组学是通过对系统发育中的代表性 物种之间的全方位基因和基因家族的比较分析， 构建系统发育的遗传图谱, 来揭示基因、基因 家族的起源和功能及其在进化过程中复杂化和 多样化的机制。

3 2016-7-23 果蝇基因组 果蝇基因组全长 180mb ， 2/3 是 euchromatin ， 1/3 是 heterochromatin ； Blast Search 确定有 14113 个转录产物（功能基因）。 Science, 287:2185-2195 (2000)

4 2016-7-23 比较基因组学定义 利用不同物种基因组之间功能区域顺序上、 组织结构上的同源性 克隆新基因 揭示基因功能 阐明物种进化关系、基因组的内在结构

5 2016-7-23 比较基因组学的应用  揭示非编码功能序列  发现新基因  发现功能性 SNP  阐述物种间的进化史  阐明人类疾病过程的分子机制

6 2016-7-23 比较基因组学与进化 古细菌 --- 产甲烷球菌 与原核生物共同之处： 染色体组织与结构：环状基因组、基因的操纵子结构等 能量产生和固氮基因与有很高的同源性 与细胞分裂有关的蛋白质、 20 多个编码无机离子运输蛋白的 ORF 与细菌基因同源 调控模式类似于原核生物 与真核生物共同之处： 细胞遗传信息传递，尤其是转录和翻译系统 分泌系统 说明该细菌与真核生物亲缘关系较近。

7 2016-7-23 比较基因组学与进化 比较基因组学提供的结果表明，在进 化系统树上，古细菌与真核生物亲缘关系 比原核生物更近。 自养生物的三个分支，细菌、古细菌 和真核生物中，细菌的分化发生较早。

8 2016-7-23 比较基因组学的具体应用方法 和策略 序列的比对分析 确定基因组序列的进化关系 基因共线性 synteny ： 染色体片段的分析 物种序列的优化选择 对 DNA 序列的信息注释

9 2016-7-23 基因组成的相似性 基因共线性 synteny ：基因排列顺序的一致性 宏观共线性：遗传连锁图上锚定标记排列次序的一致 性 微观共线性：物理图上基因序列的一致排列 进化距离非常近的物种间保持很好的微观共线性 在进化过程中，基因共线性被各种因素所破坏，进化 距离越远的物种之间基因共线性越差， 两个物种之间的共线性程度可以作为衡量它们之间进 化距离的尺度

10 2016-7-23 高度保守和高度变异 X 染色体极为保守，人类和猫的 X 染色体具有 纵贯全条的共线性 在保守性较低的区段，基因进化速率快于整个 基因组的平均进化速率 它们在种间基因组中很少表现共线性，甚至在 同一物种的不同生态型之间这些区段也会发生 较大变异 当用基因共线性程度估算物种分化年代时，应 当注意避免高度保守和高度变异的区段

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12 破坏基因组共线性的因素 转座 插入 染色体重排 区段加倍和缺失

13 2016-7-23 跨物种基因克隆 -- 图位克隆 在基因组较小的模式植物中，分离被精确定 位在大基因组中的基因 避免大量重复序列的干扰，减少染色体步移 的次数

14 2016-7-23 基因岛和基因协同进化 基因岛：区段基因密度远远高于全基因 组的平均密度。 sh2 与 A1 两个基因在玉 米中的距离大约是水稻或高粱中的 7 倍 基因岛中的基因群通常具有功能上的相关性 协同丢失和协同进化

15 2016-7-23 直系同源集簇 由 1 个共同的祖先基因衍生的 1 组基因， 包括不同基因组中执行同一生物学功能 的种间同源物，也包括同一基因组中因 基因加倍产生的种内同源物（平行基因） 预测新基因功能

16 2016-7-23 比较基因组学研究举例 原核模式生物比较基因组学 酿酒酵母基因组 人类基因组

17 2016-7-23 模式生物比较基因组研究特点 模式生物基因组一般都比较小，但编码基因的比 例较高，重复序列和非编码序列较少，是 “ 压缩 ” 的基因组。 模式生物基因组中 G+ C% 含量高，同时 CpG 岛的 比例也比较高。 一些模式生物，特别在人的基因组中发现了重复 ( duplication) 。 各种不同的物种中，大多数重要生物学功能是由 相当数量的同源序列基因 ( Orthologous) 蛋白承担。

18 2016-7-23 模式生物比较基因组研究特点 同线 ( synteny) 连锁的同源基因在不同物种基因组中有 相同连锁关系。 生物体的复杂性一般表现在 “ 生物学 ” 的复杂性，与基因 组的 C 值大小及基因数量未必一定呈线性关系 。

19 2016-7-23 模式生物基因组的研究 尿殖道支原体是已知最小的基因组 0.58Mb ， 由此可能确定能自我复制的细胞必需的一套 最少的核心基因。 流感嗜血杆菌的基因组为 1.83Mb 基因组大小影响了基因数目还是基因尺度？

20 2016-7-23 模式生物基因组的研究 流感嗜血杆菌基因大小平均 900 bp ，尿殖道 支原体的基因为 1040bp ，基因大小差不多； 流感嗜血杆菌中平均 1042 bp 有 1 个基因， 尿殖道支原体中平均 1235 bp 有 1 个基因。 可见基因组尺度减小并不引起基因密度的增 加和基因尺寸的减小。 二者差别在于基因数量上，流感嗜血杆菌基 因组有 1743 个 ORF ，尿殖道支原体只有 470 个 ORF 。

21 2016-7-23 模式生物基因组的研究 通过对尿殖道支原体与流感嗜血杆菌 这两个亲缘关系较远的生物基因组的比 较，选取其共同的基因（共 240 个）， 再加上一些其他基因，最后组成一套含 256 个基因的最小基因组。

22 2016-7-23 最简单的真核生物 -- 酿酒酵母 基因组 基因组为 12,068 kb ，比单细胞的原核生物和古细 菌大一个数量级。 共有 5887 个 ORF ，比原核生物和古细菌要多很多。 酿酒酵母的基因密度为 1 个基因 /2kb ，密度小于流 感嗜血杆菌和尿殖道支原体。 酿酒酵母 -- 最小的真核基因组，裂殖酵母其次（密 度是 1/2.3kb ），简单多细胞生物线虫的基因密度 为 1/30kb 。 酿酒酵母只有 4% 的编码基因有内含子，而裂殖酵 母有 40% 编码基因有内含子。

23 2016-7-23 人类基因组的一个片段

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25 人类染色体组型 上图显示的是经姬母萨染色后的 G 带模式图， 染色体号在染色体结构下面标注，带号在左边。

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27 人类基因组基因的三条推测依据 1. 根据已测定大片段 DNA 中 ORF 的比例； 2. CpG island 的个数（ 56% 的已知基因 5' 都与 CpG 相连，而人基因组 中有 45000 个 Islands ） 3. ESTs 已经报道的是第 22 染色体和第 21 染色体。第 21 染色体全长 33.65 Mb ， 长臂上有 33.546Mb ，仍有 7 个缺口，长约 3kb ， 99.7% 。 The DNA sequence of human chromosome 22, Nature 402, 489-495(1999). The DNA sequence of human chromosome 21, Nature 405, 311-319(2000). 21q 上有 127 个已知基因， 98 个推测的基因 59 个 pseudo genes 。 Chromosome22 中有 545 个编码基因 第 21+22 染色体共占 2% 的人类总 DNA ，共有 77% 基因 Nature ， 406 ， 151-157

28 2016-7-23 模式生物基因组研究对人类基因组研 究的促进作用 1 利用基因序列上的同源性克隆人类疾病 基因 当人类 cDNA 与已知功能的模式生物 基因高度相关，当该表型的候选基因定 位于与 cDNA 相同的位置上，就有助于 识别该基因。

29 2016-7-23 模式生物基因组研究对人类基因组研 究的促进作用 2 模式生物基因组研究揭示了人类疾病基 因的功能。 由于某些模式生物基因的功能已知, 这 就对人类疾病基因的功能研究有很大的 促进作用。这一跨种关系使模式生物基 因的有效功能数据立刻用于研究它的高 等生物的同源体。

30 2016-7-23 模式生物基因组研究对人类基因组研 究的促进作用 3 充分利用模式生物实验系统上的优越性 模式生物实验上的优越性成为人类疾病 状态下分子机制的阐明和基因功能分析 的有效手段。 以酵母为例，它就是一个很好的实验系 统。

31 2016-7-23 以酵母为例 首先它是一个单细胞，可以在特定的培养基上生 长，这样就可能完全控制其化学和物理环境。 其次酵母的生命周期也很适合被用来作遗传分析， 有可能构建一套 16 条染色体单倍型的详尽的图谱。 第三，现今的技术可以将其 6000 个基因中的任何 一个用突变的等位基因替代或准确地从基因组中缺 失。

32 2016-7-23 模式生物基因组研究对人类基因组研 究的促进作用 4 比较基因组作图在人类基因组研究中的应用。 应用之一是使连锁信息和基因组资源从作图 较为详尽的物种转移到作图不完善的物种。例 如：通过定位一套在哺乳动物中进化上保守的 位点，把这些保守位点作为出发点，使连锁信 息从人、鼠等物种扩展到牛、猪、羊等物种, 以 促进基因组研究。

33 2016-7-23 模式生物基因组研究对人类基因组研 究的促进作用 另一个应用是把比较基因组作图用于复杂 性状的分析。许多遗传性状是由一个以上的 基因控制的，这些基因的识别通常在老鼠中 比在人中来得容易。一旦一个候选疾病基因 或疾病区域被在老鼠中确认，我们就可以筛 选同源基因或同源区域，看看是否与人类遗 传病相对应。

34 2016-7-23 模式生物基因组研究加深了对基因组 结构的认识 人类的基因很大，在人类基因组全部测序完成 之前，已有一些 cDNA 上测序。所以其基因组 结构可能尚属未知。 利用低等模式生物基因组较小、呈压缩状态， 就可能用节约的方法在基因组水平上测序。展 示基因组的结构，包括内含子和外显子的边界 和周围顺序，还可能包括调节因子，如启动子 和增强子。 不但为基因结构的研究，也为相关基因的进化 提供了信息。

35 2016-7-23 利用模式生物基因组研究信息研 究人类疾病基因的可行性 定位克隆是一项有效的疾病基因克隆的手 段。但是如果仅仅依靠位置信息进行定位 克隆，将十分费时费力。 比较生物学这个名词在许多文献中出现， 模式生物基因组研究的结果被大量地用于 人类基因组的研究，成为人类疾病基因克 隆的一条捷径。

36 2016-7-23 结语 基因组研究的最终目的是希望对生命的本质有 更新更深刻的认识，更主要的是了解疾病机制, 造福人类。 模式生物在人类疾病研究领域作出了许多的贡 献，特别是疾病基因的同源体或家族成员在模式 生物中被功能定性时，使我们能更多地了解疾病 基因。 基因组计划的成功正在越来越多、越来越深刻 地影响着生物学各个领域研究者的思想, 它为新 世纪的生物学研究打开了一扇门。