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1 出血性疾病 Disorders of Hemostasis
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3 第一节 概述 l 出血性疾病是指由于人体的止血、 凝血功能发生障碍而导致临床上 皮肤、粘膜、内脏的自发性出血 或轻微损伤后出血不止的一组疾 病。
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5 正常止血、凝血机制 生理性止血包括血管收缩、血小板 粘附聚集释放、血浆凝固三个过程, 并彼此密切相关。
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6 正常止血、凝血机制 血管受损 血管收缩 胶原、微纤维 Ⅻ Ⅲ 血小板粘附、聚集 限制血流 血小板释放 凝血酶 ( ADP 、 TXA 2 、 PAF 、 IP3 ) 血小板聚集成栓 纤维蛋白 血管期细胞期血浆期 (初步止血)(加固止血)
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7 正常止血机制 血小板因素: 在血液中,血小板是最小的细胞。血小板 在电子显微镜下像橄榄形、盘状,也有不规 则形。正常人 1/3 的血小板平时贮存在脾脏 中。血小板是从骨髓巨核细胞脱落下来的小 块胞质,每个巨核细胞可产生 2000-7000 个 血小板。 血小板的主要功能是凝血和止血作用。血 小板的寿命平均为 8-10 天。
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10 正常止血机制 血小板因素: 血小板超微结构: 膜糖蛋白:与血小板粘附、聚集功能有关 膜外层:可吸附大量的凝血因子、酶、蛋白质 微小管和微丝:构成血小板框架以保持形态 溶胶及凝胶物质:主要为血栓收缩蛋白 胞浆内:含 α- 颗粒、致密颗粒、溶酶体
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15 循环血平均 生存期 8-10 天 主要功能 止血
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20 正常止血机制 血小板功能: 粘附功能 聚集功能 释放功能 促凝功能 血块收缩功能
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21 正常止血机制 血小板粘附功能:指血小板粘着在非血小板表 面的现象。 血小板 GP Ⅰ b 内皮下组织:胶原、微纤维 血浆因子Ⅷ相关蛋白( vWF ) GP1b — vWF — 微纤维或胶原
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22 Sub-Endo VWF Platelet GPIb-IX-V Platelet Adhesion
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23 正常止血机制 血小板聚集功能:指血小板与血小板之间的彼 此粘着。 血小板 GP Ⅱ b/ Ⅲ a :纤维蛋白原受体。 纤维蛋白原 (fibrinogen) 钙离子 必须有聚集诱导剂存在( ADP 、 Adr 、胶原) GP Ⅱ b/ Ⅲ a —— 纤维蛋白原 —— GP Ⅱ b/ Ⅲ a Ca ++
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24 Platelet Aggregation Fg Platelet GPIIbIIIa
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26 正常止血机制 血小板释放功能:血小板颗粒内容物分泌、 释放到细胞外的现象。诱聚剂均可诱导血小 板释放反应。 α- 颗粒: β 血小板球蛋白( β -TG )、 PF4 、 血小板衍生生长因子( PDGF )、 vWF 、纤连 蛋白( FN )、凝血酶敏感蛋白( TSP )、Ⅰ、 Ⅴ 致密颗粒: ADP 、 5-HT 、 ATP 、抗胞质素 溶酶体:含多种蛋白水解酶
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27 -G L AA TXA2 Platelet -TG PF4 TXA2 Platelet Releasing Reaction ADP DB
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28 血小板的脂质代谢 磷脂 花生四烯酸 内过氧化物 ( PGG 2 、 PGH 2 ) PGD 2 、 PGE 2 、 PGF 2 a 磷脂酶 A 2 环氧化酶 异构酶 前列环素合成酶 前列环素( PGI2 ) 6- 酮 -PGF1a 血栓烷合成酶 血栓烷 A2 ( TXA2 ) 血栓烷 B2
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29 正常止血机制 血小板促凝活性: PF3 :可使膜磷脂重排,提供血液凝固过程 中连锁反应的场所 加速因子Ⅻ转变为Ⅻ a 直接活化因子Ⅺ 释放 PF4 与 β- 血小板球蛋白,加速凝血过程
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30 Va Ca+ VIIIa +IX Ca++ Xa X Fg VWF 血小板促凝活性
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31 正常止血机制 血小板收缩功能: 血栓形成 血栓中血小板形成伪足 纤维蛋白 血小板伪足中收缩蛋白收缩 纤维蛋白丝缩短 血块收缩 ⅡaⅡa Ca ++
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32 actinomyosin 血小板收缩反应
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35 正常凝血机制 正常凝血过程 以纤维蛋白原转变为纤维蛋白为特征的,血 液由液体状态转变为凝胶状态的现象称为血液 凝固。瀑布学说的基本观点是:许多凝血因子 在血液中均以无活性的酶原形式存在,当其中 某一因子被激活后,便以另一个因子为底物而 将其激活,多个酶原按一定规律被激活即产生 生物放大作用,最终导致纤维蛋白的生成和血 液凝固。
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36 凝血因子特性
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37 正常凝血机制 l 血液凝固是一系列凝血因子的酶促反应 过程,分三个阶段: F 凝血活酶形成阶段 F 凝血酶形成阶段 F 纤维蛋白形成阶段
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38 正常凝血机制 l 凝血活酶形成阶段:由于启动方式和激 活因子的途径不同,又分为: F 内源性凝血途径 F 外源性凝血途径
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39 凝血与纤溶 内源性凝血 外源性凝血 内皮损伤 → 胶原 TF XII→XIIa XI→XIa IXa IX VII/TF VIIa/TF VIII→VIIIa XaXX Va←V 凝血酶原凝血酶 组织损伤 纤维蛋白纤维蛋白原 XIII→XIIIa 交连的纤维蛋白 纤溶酶原 纤溶酶 激活物 FDP 纤溶系统
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40 实验室检查 病因 凝血酶活化 纤溶酶活化 凝血酶原 凝血酶 纤溶酶 纤溶酶原 AT↓ 、 TAT↑ 因子 II ↓ F1+2 F1+2 ↑ 纤维蛋白原纤维蛋白 优球蛋白 溶解时间 ↓ 纤溶酶原 ↓ FDP D- 二聚体 D- 二聚体 ↑ Fig纤维蛋白单体 肽 A 、肽 B 肽 A 、肽 B↑ 单体复合物 纤维蛋白 微血栓形成 干扰纤维蛋白单体聚合、抑制血小板功能 消耗凝血因子、血小板 出血 FDP↑ 3P(+) aPTT 、 PT↑,Plt↓ Fig 、 V 、 VIII 等 ↓ 纤维蛋白单体 ↑
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44 抗凝及纤维蛋白溶解系统 F 细胞抗凝机制 F 体液抗凝机制 F 纤维蛋白溶解系统
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45 抗凝及纤维蛋白溶解系统 细胞抗凝机制: 正常血管内皮细胞具有抗血栓功能; 单核 - 吞噬细胞系统可以清除进入血循环 的促凝物质 。 肝细胞能清除存在于血液中已激活的凝 血因子。
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46 抗凝及纤维蛋白溶解系统 体液抗凝机制: 抗凝血酶Ⅲ:灭活Ⅹ a 、Ⅱ a 、Ⅸ a 、Ⅺ a 、Ⅻ a 蛋白 C 系统:灭活因子Ⅴ和Ⅷ;阻止因子 Ⅹ a 与血小板的结合 组织因子途径抑制物::是组织因子凝血 机制的主要拮抗物 其他抗凝物质:肝素、 α 2 - 巨球蛋白、 α 1 - 抗胰蛋白酶、肝素辅因子 - Ⅱ
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47 抗凝及纤维蛋白溶解系统 纤维蛋白溶解系统:血栓形成过程中, 存在于组织、血浆及尿液中的纤溶酶原 激活物,通过外激活途径,激活纤溶酶 原形成纤溶酶,作用于纤维蛋白,形成 纤维蛋白降解产物,纤维蛋白凝块溶解, 使血流保持畅通。 纤溶系统由纤溶酶原、 t-PA 、 u-PA 组 成。
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48 出血性疾病分类 l 血管异常引起的出血性疾病 l 血小板异常引起的出血性疾病 l 凝血因子异常引起的出血性疾病 l 循环中抗凝物质增多 l 纤维蛋白溶解亢进 l 综合因素引起的出血
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49 出血性疾病分类 血管异常引起的出血性疾病 先天性:遗传性毛细血管扩张症 获得性:过敏性紫癜、维生素 C 缺乏、 单纯性紫癜
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50 出血性疾病分类 血小板异常引起的出血性疾病 数量异常: 原发性: ITP 、 TTP ; 继发性:脾功能亢进、急性白血病、再障。 功能缺陷: 粘附异常:巨血小板综合症、血管性血友病 聚集异常:血小板无力症 分泌异常:灰色血小板综合症、 δ 贮存池病 促凝功能缺陷: PF3 缺乏症
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51 出血性疾病分类 凝血因子异常引起的出血性疾病 遗传性:血友病甲、乙、丙 获得性:肝病性凝血因子缺乏、维生素 K 依赖性凝血因子缺乏
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52 出血性疾病分类 循环中抗凝物质增多:因子Ⅷ抑制物、 肝素样抗凝物质和狼疮性抗凝物质增多 纤维蛋白溶解亢进:原发性、继发性纤 维蛋白溶解 综合因素引起的出血: DIC
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53 出血性疾病临床表现 血管及血小板疾病 凝血障碍疾病 性别 女性较多 多为男性 家族史 常无 常有 出血诱因 自发 外伤 皮肤粘膜出血 多见广泛 少见 深部血肿 少见 多见 关节腔血肿 少见 多见
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54 出血性疾病实验室检查 初筛试验:出血时间、凝血时间、毛细血管 脆性试验、血小板计数、血块退缩试验 确证试验: 血小板功能试验: 外源凝血途径: PT 内源凝血途径: APTT 、凝血活酶生成及纠 正试验 共同途径: TT
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55 常见出血性疾病的筛选试验 项目 血管性疾病 血小板疾病 凝血异常 出血时间 ± ± ± 凝血时间 - ± + 血小板计数 - ± - 血块退缩 - + - PT - - ± APTT - - + TT - - ± 纤维蛋白原 - - ±
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56 几种常见出血性疾病的筛选试验 主要疾病 BPC BT PT APTT TT Ⅰ 血管性紫癜 正常 正 or 延 正常 正常 正常 正常 血小板减少症 减少 延长 正常 正常 正常 正常 血小板功能异常 正常 延长 正常 正常 正常 正常 血管性血友病 正常 延长 正常 延长 正常 正常 凝血异常 ( 内源 ) 正常 正 or 延 正常 延长 正常 正常 凝血异常 ( 外 源 ) 正常 正常 延长 正常 正常 正常 凝血异常 ( 共同 ) 正常 正常 延长 延长 正常 正常 DIC 减少 延长 延长 延长 延长 减少
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57 出血性疾病治疗 血管因素所致的出血性疾病 局部止血:局部压迫;局部用药(肾上 腺素、凝血酶、明胶海绵、中药) 降低血管壁脆性和通透性的药物:曲克 芦丁、卡巴克络、酚磺乙胺、维生素 C 、 肾上腺糖皮质激素 血管收缩药:垂体后叶素
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58 出血性疾病治疗 血小板因素所致的出血性疾病 促血小板生成药: TPO 、酚磺乙胺 增强血小板功能药:立止血、酚磺乙胺 肾上腺糖皮质激素: 免疫抑制剂: VCR 、 CTX 、硫唑嘌呤 脾切除: 输注血小板:
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59 出血性疾病治疗 凝血障碍所致的出血性疾病 维生素 K 血浆及凝血因子制品
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60 出血性疾病治疗 l 纤溶亢进所致的出血性疾病 F 氨基己酸 F 氨甲苯酸 F 抑肽酶
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61 出血性疾病治疗 l 其他治疗 F 血浆置换 F 基因治疗 F 手术治疗
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