从循证医学角度谈尽早启始 胰岛素治疗的益处 MAP No. "L.CN.GM.02.2013.0579"

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1 从循证医学角度谈尽早启始 胰岛素治疗的益处 MAP No. "L.CN.GM.02.2013.0579"

2 目录 早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显 国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹 预防远期并发症 1 1 2 2 3 3 4 4

3 干预 HbA 1 c 降低（％） 生活方式 1-2 二甲双胍 1.5 胰岛素 1.5-2.5 磺脲类 1.5 TZDs0.5-1.4 α 糖苷酶抑制剂 0.5-0.8 Exenatide （ GLP － 1 类似物） 0.5-1.0 格列奈类 1-1.5 Pramlintide （胰淀粉样多肽类似物 ） 0.5-1.0 A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972. 降糖药物疗效比较

4 对于 2 型糖尿病患者而言，尽早启动胰岛素治疗能减轻胰岛 β 细胞的负荷，尽 快纠正高血糖状态，迅速解除高糖毒性，改善胰岛素抵抗，保护甚至逆转残 存 β 细胞功能 新诊断的 2 型糖尿病伴有明显高血糖时可以短期使用胰岛素治疗，在高血糖 得到控制和症状缓解后可根据病情调整治疗方案 新诊断血糖水平较高的患者 应尽早启动胰岛素治疗

5 AACE/ACE 推荐 : 对血糖较高患者，可起始采用胰岛素治疗 Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009; 15(6): 540-59. AACE/ACE 糖尿病患者血糖控制方案 A1c 目标 ≤6.5% 生活方式干预 A1c 6.5-7.5%A1c 7.6-9.0% A1c ＞ 9.0% 二甲双胍 TZD DPP4AGI 二甲双胍 + GLP-1 或 DPP4 TZD 格列奈类或磺脲类 TZD+ GLP-1 或 DPP4 二甲双胍 + colesevelam AGI 二甲双胍 +GLP- 1 或 DPP4 + TZD 格列奈类或磺脲类 二甲 双胍 + 磺脲类或格列奈类 GLP-1 或 DPP4 或 TZD 二甲 双胍 + GLP-1 或 DPP4 +TZD GLP-1 或 DPP4 + 磺脲类 TZD 胰岛素 ± 其他药物 二甲 双胍 + GLP-1 或 DPP4 + 磺脲类 TZD GLP-1 或 DPP4 +TZD 胰岛素 ± 其他药物 单药治疗 2-3 个月 双药联合 2-3 个月 三药联合 2-3 个月 三药联合 双药治疗 2-3 个月 初次药物治疗 正在药物治疗 有症状 无症状 三药联用

6 2012ADA/EASD 声明 : 对 HbA1c≥9%T2DM 患者可起始双胍联合基础胰岛素 Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20. 健康饮食、控制体重、加强运动 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 如果 3 个月后，需要达到个体化的 HbA1c 目标，进行二药联用 （排列顺序不代表 特定偏好）： 磺脲类 高 中度风险 增加 低血糖 低 DPP-4 抑制剂 中 低风险 中性 罕见 高 胰岛素 ( 通 常为基础型 ) 最高 风险最大 增加 低血糖 可变的 GLP-1 受 体激动剂 高 低风险 减轻 G1 高 二甲双胍 + 初始单药治疗 疗效 ( ↓ HbA1c) 低血糖 体重 不良反应 花费 二药联用 疗效 ( ↓ HbA1c) 低血糖 体重 主要不良反应 花费 二甲双胍 高 低风险 中性 / 降低 G1/ 乳酸性酸中毒 低 - -

7 各学术组织对于胰岛素起始时机的 推荐有所不同 学术组织 胰岛素起始时机 新诊断口服药失效 ADA 2011 新诊断有明显体重减轻或其他严 重高血糖症状； 在 LSM 和二甲双胍基础上 HbA1c≥7.0% ； ADA/EASD 2006-- 在 LSM 和二甲双胍干预或再加用磺脲类、格列 奈类药物的基础上，血糖仍不达标时 ADA/EASD 2008-- 在 LSM 和二甲双胍干预或再加用磺脲类药物的 基础上，血糖仍不达标时 (HbA1c≥7.0%) AACE/ACE 2009 新诊断的 2 型糖尿病患者 HbA1c≥9.0% 、有明显糖尿病症状； 使用其他药物不能达标（ HbA1c>6.5% ） IDF 欧洲区 1999 -- 最大剂量口服降糖药 HbA1c>7.5% ； IDF 2005-- 最大剂量口服降糖药 HbA1c>7.5% IDF 西太区 2005 不确定糖尿病诊断分型 最大剂量口服降糖药 HbA 1c >6.5% ；明显体重下 降； NICE 2008-- 二甲双胍和磺脲治疗， HbA1c≥7.5% 台湾地区糖尿病学 会 2008 -- 新诊断 HbA 1c ≥9.0% ；口服药治疗不达标 （ HbA1c>7.0% ） 中华医学会糖尿病 学分会 CDS 2010 血糖较高的初发 T2DM 患者；新发 病并与 T1DM 鉴别困难的消瘦的糖 尿病患者 2 型糖尿病患者在 LSM 和 OADs 联合治疗的基础 上，如果血糖仍然未达标；出现无明显诱因的 体重下降

8 目录 早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显 国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹 预防远期并发症 1 1 2 2 3 3 4 4

9 基因易感性 环境 第一时相胰岛素 反应缺失 胰岛素脉冲分泌受损 β 细胞衰 减期 β 细胞衰 竭期 Joslin- 糖尿病学第 14 版. 2 型糖尿病的两大发病机制 糖耐量正常 糖耐量减低糖尿病 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 受损

10 β 细胞功能下降的两个阶段 Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:281–288. 8–10 年内饮食治疗失败 5–7 年内饮食治疗 2–4 年内饮食治疗失败 10 年内饮食治疗未失败 60 50 40 30 20 10 0 –15–10–50510 β- 细胞功能 (HOMA %B) 糖尿病确诊时间 ( 年 ) 缓慢减退阶段 1.7%/ 年 快速减退阶段 ~18.2%/ 年

11 人类 β 细胞数量随血糖升高而减少 Obese No diabetes IFGType 2 diabetes No diabetes Type 2 diabetes 0 1 2 3 β-cell volume (%) p<0.05 p=0.05 p<0.05 p<0.01 Butler et al. Diabetes 2003; 52: 102 – 110. Lean

12 β 细胞对葡萄糖的敏感性下降早于外周组织且 下降幅度更大 Ele Ferrannini, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500. 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 胰岛素敏感性 NGT IGT 100 10 0 50 20 90 40 60 30 70 80 β 细胞 葡萄糖敏感性 在 NGT 范围的上限时 外周组织胰岛素敏感 性仅降低 20% β 细胞对葡萄糖刺激的 反应性下降 50-70% 2-h plas ma glucose(mmol/l) % of best obese NGT group

13 华裔及日裔美国人 β 细胞功能低于白种人 Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61. p=0.0011 p=0.0025 （校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素） 华裔美国人 Vs. 非西班牙裔 白种人 日裔美国人 Vs. 非西班牙裔 白种人 HOMA% 指数

14 胰岛素分泌特点决定亚裔 T2DM 患者 需要更早启动胰岛素治疗 Yutaka Seino, Japan Diabetes Society, 2005. 胰岛素水平 (mU/ml) 早在 IGT 阶段胰岛素分泌水平就有 很的大差异 美国白种人 日本人 100 80 40 20 0 60 80120160200 FBS(mg/dl)

15 早期干预：餐后血糖更有价值 糖化血红蛋白 8.5 ％以下，餐后血糖贡献超过 50 ％ Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 881–5. ＜ 7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 ＞ 10.2 a,b b c a c a 贡献 (%) HbA 1c quintiles 餐后血糖 空腹血糖 a, significant difference was observed between fasting and postprandial plasma glucose (paired t test); b, significantly different from all other quintiles (ANOVA); c, significantly different from quintile 5 (ANOVA).

16 东西方 2 型糖尿病患者的差异 东方西方 病理机制 β 细胞功能缺陷，早相减退更严重 BMI 较低 胰岛素抵抗为主 腹型肥胖比例较高 饮食结构 碳水化合物为主 脂肪为主 血糖谱 餐后血糖升高更为突出空腹血糖升高明显 干预策略 针对 β 细胞功能缺陷和胰岛素作用 障碍两个方面 兼顾基础和餐时胰岛素 改善胰岛素抵抗为主 补充基础胰岛素为主

17 综合疾病特点和社会因素，制定适合中国 2 型 糖尿病患者的胰岛素治疗方案 疾病 特点 社会 因素 Β 细胞功能缺陷 医疗资源相对缺乏 患者 BMI 较低 餐后血糖升高更常见 饮食以碳水化合物为主 支付能力 医保报销 方便性 患者依从性

18 目录 早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显 国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹 预防远期并发症 1 1 2 2 3 3 4 4

19 一项研究纳入 138 例新诊断 2 型糖尿病患者 ( 空腹血糖＞ 11.1mmol/L) ， 患者入院后接受胰岛素泵 (CSII) 治疗 2 周 YANBING LI, et al. Diabetes care 2004 Nov ; 27 (11): 2597-602. LnHOMA-β ∆AIR (pmoll -1 min -1 ) 极佳的血糖控制定义为空腹血糖 ≤6.1mmol/L 且餐后血糖 ≤8.0mmol/L 缓解定义为 CSII 强化治疗后患者无需药物治疗可长期使 (≥12 个月 ) 血 糖水平维持在正常水平 新诊断患者胰岛素强化治疗 2 周， 缓解组 β 细胞功能显著改善

20 新诊断患者胰岛素强化治疗 2 周后， β 细胞功能 恢复，血糖获得长期有效控制 Ilkova H et al. Diabetes Care 1997;20: 1353–56. 一项 13 例新诊断 2 型糖尿病患者参与的长期研究，患者使用胰岛素泵 (CSII) 治疗 2 周， 2 周后患者进行单纯饮食控制血糖，并进行长期随访 血糖 (mmol/L) 9876598765 CSII 治疗前 单纯饮食控制 5 10 15 20 25 30 时间 ( 月 )

21 胰岛素强化治疗更持久改善急性胰岛素应答 Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 1753–60. CSII ：胰岛素泵 MDI ：多次皮下胰岛素注射 OHA ：口服降糖药物 * 急性胰岛素应答：反映早相胰岛素分泌功能，用来评估 β 细胞功能的常用指标 # 完全缓解定义为降糖达标 (FPG ＜ 6.1mmol/L 且 PPG<8mmol/L) 后，采用非药物治疗 FPG ＜ 7.0mmol/L 且 PPG ＜ 10.0mmol/L 完全缓解组使用 CSII 治疗 完全缓解组使用 MDI 治疗 完全缓解组使用 OHA 治疗 P<0.0001 P=0.006 治疗前治疗后 1 年时 急性胰岛素应答 (pmol/Lmin -1 ) 1400 1200 600 400 200 0 1000 800

22 胰岛素强化治疗更多患者完全缓解 Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 1753–60. CSII ：胰岛素泵 MDI ：多次皮下胰岛素注射 OHA ：口服降糖药物 P=0.0012 CSII& MDI 组 vs OHA 组 完全缓解患者比例 (%) 缓解后的天数 51.1% 44.9% 26.7% 0 90 180 270 360 450 100 80 70 60 40 20 0 CSII MDI OHA

23 新诊断患者早期启动胰岛素治疗更持久降糖 *P <0.01 基线 vs. 第 1 年, §P<0.005 基线 vs. 第 2 年, #P<0.01 第 1 年 vs. 第 2 年 格列本脲 n=21 胰岛素 n=18 Alvarsson M et al. Diabetes Care 2003;26: 2231–37. HbA1c 平均值 (%) 0 1 2 时间 ( 年 ) * * # § 一项为期 2 年的多中心、随机对照研究，纳入 39 例病程 <2 年的胰岛细胞抗体阴性的 2 型 糖尿病患者，患者年龄 35-70 岁 9 8 5 6 7 胰岛素较格列本脲更持久控制患者血糖水平

24 目录 早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显 国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹 预防远期并发症 1 1 2 2 3 3 4 4

25 VADT 研究：高血糖的代谢记忆效应 Del Prato S. Diabetologia 2009; 52:1219–1226. 糖尿病病程 ( 年 ) HbA 1c (%) 1 2 3 8 9 12 13 64 5 10 11 14 15 716 17 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 9.5 驱动高血糖引起的 并发症危险 进入 VADT 强化干预组之前 高血糖的 代谢记忆效应 进入 VADT 强化干预组之后

26 糖尿病治疗：早期干预很重要 糖尿病治疗的核心目标：预防 CVD 事件 预防微血管并 发症：早期干 预，持续获益 预防大血管并 发症：早期干 预，长期获益

27 DCCT 研究： DM 早期高血糖与微血管并发症关系更密切 HbA 1c 达到糖尿病水平的时间（年） Lind M, et al. Diabetologia. 2010 Jun;53(6):1093-8. 2.4 年 越早干预，获益越显著 前 5 年 干预收益最大 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 糖尿病视网膜病变相对危险贡献糖尿病视网膜病变相对危险贡献

28 早期代谢控制可以改变 糖尿病的自然进程并产生持久获益 8 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 01234 5 67910 试验期（ 5 年） 试验后的随访期 HbA 1c (%) 0.2 0.4 0 0.6 强化治疗 并发症进展的累 积发病率 1 Writing Team for DCCT. JAMA 2002; 287: 2563-2569. 2 UKPDS. Diabetes 1995; 44: 1249-1258. 常规治疗 强化治疗 UKPDS. Diabetes 195; 44: 1249-1258. LeRoith DM, Fonesca V, Vinik A. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 85-90.

29 DCCT/EDIC 研究： 早期强化治疗降低心血管事件发病风险 全部事先定义的心血管终点 相对危险下降 42 ％， P=0.02 非致死性心肌梗死、卒中和心血管 死亡相对危险下降 57 ％， P=0.02 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005,22;353(25):2643-53. 常规治疗 强化治疗 患者 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 121314151617181920 21 预设心血管终点事件累计发生率 常规治疗 强化治疗 入组后时间 ( 年 ) 0.12 0.10 0.08 0.06 0.00 0.04 0.02 705683629 113 714688618 92 常规治疗 强化治疗 患者 705686640 118 721694637 96 A 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 121314151617181920 21 预设心血管终点事件累计发生率 常规治疗 强化治疗 入组后时间 ( 年 ) 0.12 0.10 0.08 0.06 0.00 0.04 0.02 B

30 DCCT/EDIC 研究： 视网膜和肾脏病变进一步改善 与常规疗法相比，强化治疗后不良后果的下降 （ % ） 并发症 DCCT 期间 （随访 6.5 年） EDIC 期间 （ DCCT 结束后随访 4.5 年） 视网膜病变 3 级进展 增殖性病变 黄斑水肿 激光治疗 76 64 46 56 77 76 72 71 肾脏病变 微量白蛋白尿 白蛋白尿 ≥300mg/24h 35 56 53 87 神经病变 60 DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

31 A 糖尿病相关终点 风险比 C 心梗 G 全因死亡 E 微血管病变 UKPDS 10 年随访研究： 早期强化治疗降低并发症及死亡风险 N Engl J Med. 2008 ;359(15):1577-89. 在使用磺脲类 - 胰岛素强化降糖患者中，不仅微血管转归的改善持续存在 而且还出现了新的大血管转归 ( 心肌梗死 ) 和全因死亡的显著改善 1997 1999 2001 2003 2005 2007 1.4 1.2 1.0 0.8 0.4 0.6 1997 1999 2001 2003 2005 2007 1.4 1.2 1.0 0.8 0.4 0.6 P=0.01 风险比 1997 1999 2001 2003 2005 2007 1.4 1.2 1.0 0.8 0.4 0.6 P=0.03 P=0.04 P=0.001 风险比 1997 1999 2001 2003 2005 2007 1.4 1.2 1.0 0.8 0.4 0.6 P=0.052 P=0.01 P=0.44 P=0.006 事件数 常规治疗 磺脲 - 胰岛素 121 225 155 277 212 406 222 429 187 338 205 378 事件数 常规治疗 磺脲 - 胰岛素 438 963 498 1151 651 1505 686 1571 571 1292 620 1409 事件数 常规治疗 磺脲 - 胰岛素 186 387 212 450 296 636 319 678 239 513 271 573 事件数 常规治疗 磺脲 - 胰岛素 214 489 267 610 460 1028 537 1163 330 737 400 868

32 强化治疗效果与糖尿病病程的关系： Duckworth W., et al., VADT update, 69 ADA. OP 2009. 2009 ADA VADT 的启示 行动的时机往往是决定行动成败的决定性因素 心血管事件风险增加 （ IC 组增加 2 倍） 心血管事件风险下降 （ IC 组主要心血管事件下降 40% ） >20 年 无明显收益 16-20 年 < 15 年

33 总 结 1 国内外指南推 荐： 2 型糖尿 病患者，应尽 早启动胰岛素 治疗 2 早期胰岛素治 疗可以保护 β 细 胞以延缓疾病 进展，逆转胰 岛素分泌功能， 降糖效果明显 3 早期胰岛素治 疗可以降低心 血管疾病、视 网膜和肾脏病 变等并发症及 死亡风险

34 THANK YOU!