第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物 的分析 Benzene ethylamines 本章要求  掌握：苯乙胺类拟肾上腺素药物的结 构和性质；主要苯乙胺类拟肾上腺素药物 的鉴别、杂质检查和含量测定的原理与特 点  熟悉：杂质的结构、危害、检查方法 与限度  了解：影响药物稳定性因素、体内药分.

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2 第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物 的分析 Benzene ethylamines

3 本章要求  掌握：苯乙胺类拟肾上腺素药物的结 构和性质；主要苯乙胺类拟肾上腺素药物 的鉴别、杂质检查和含量测定的原理与特 点  熟悉：杂质的结构、危害、检查方法 与限度  了解：影响药物稳定性因素、体内药分

4 拟肾上腺素药 adrenergic drug  凡能引起类似肾上腺素能神经兴奋的 效果的药，也包括直接或间接激动肾上腺 素受体的药物，称为拟肾上腺素药，又称 拟交感胺。 *

5 Benzene ethylamines 代表药物

6 （ 1 ）弱碱性：具有脂烃胺侧链，其氮为仲胺氮 （ 2 ）酚羟基特性：具有邻苯二酚或苯酚结构，酚 易氧化，多元酚更易氧化显色。 （ 3 ）光学活性：本类药物大多具手性碳原子，具 有旋光性。 （ 4 ）紫外吸收特性：苯环（ 254nm ） 其他基团：芳伯氨基特性（盐酸克仑特罗） （二）化学性质 (properities)

7 第二节 鉴别试验 Identification  1. 与 FeCl 3 显色 : （酚羟基）  → 紫色, 加碱 → 紫红色, 红色.  2. 与 HCHO-H 2 SO 4 显色 : （酚羟基）  醌式结构  3. 氧化反应 : （酚羟基）  肾上腺素 10mg,HCl2ml 溶解,H 2 O 2 10d→ 血红色.

8  4. 双缩脲反应 :→ 氨基醇结构 盐酸麻黄碱 10mg→H 2 O1ml 溶, 加 CuSO 4 2d,20% NaOH1ml→ 蓝紫色. 加 Et 2 O1ml, 上层紫红, 下层蓝.  5. Rimini Test→ 脂肪伯胺. 重酒石酸间羟胺 5mg→H 2 O 0.5ml 溶, Na 3 [Fe(NO)(CN) 6 ]2d,CH 3 COCH 3 2d,NaHCO 3 0.2g, 60°1min→ 红紫色.  6. 吸收光谱： UV.IR ，表 7-3

9 第三节 特殊杂质与检查  一 酮体 :  肾上腺素加 HCl(9→2000)→  2mg/ml,310nm 测 A, 不得过 0.05.(E=453)

10 二 光学纯度（ Optical Purity ）  重酒石酸去甲肾上腺素加水 →50mg/ml, 比 旋度 -10.0°~-12.0°  enantioseparation  ee%

11 三、有关物质  除克伦特罗外， ChP2010 对所有其他该类药 物都检查有关物质  盐酸去氧肾上腺素 :TLC （高低浓度对比法）  盐酸苯乙双胍 :PC （下行法）  其他 :HPLC （主成份自身对照法）

12 例 盐酸去氧肾上腺素加甲醇 →20 mg/ml(C 1 ), 取适量加甲醇 → 0.1mg/ml (C 2 ), 各点样 10µl,C 1 如显杂质斑点, 不得比 C 2 主斑点更深. L=0.1/20×100%=0.5%.

13 第四节 含量测定 ASSAY  一、非水溶液滴定法  （ nonaqueous titration ）  非水滴定法：在非水溶液中进行的滴定分 析法  非水酸碱滴定法：在非水溶液中进行的酸 碱滴定法

14 两种酸碱滴定法对比 1. 以水为溶剂的酸碱滴定法的特点： 优点：易得，易纯化，价廉，安全 缺点：当酸碱太弱，无法准确滴定 有机酸、碱溶解度小，无法滴定 强度接近的多元或混合酸碱无法分步或分别滴定 2. 非水酸碱滴定法的特点 非水溶剂为滴定介质 → 增大有机物溶解度 改变物质酸碱性 扩大酸碱滴定范围

15 非水溶剂的分类： A. 质子性溶剂：具有较强的授受质子能力的溶剂 1) 酸性溶剂： 具有 给出质子能力（醋酸） 2) 碱性溶剂：具有接受质子能力（乙二胺） 3) 两性溶剂：既易给出质子、又易接受质子的溶 剂（甲醇） B. 非质子性溶剂：溶剂分子中无转移性质子的溶剂 1) 偶极亲质子性溶剂：吡啶 2) 惰性溶剂：氯仿

16 溶剂的选择 滴定酸时 —— 选择碱性溶剂或偶极亲质子 性溶剂 滴定碱时 —— 选择酸性溶剂或惰性溶剂

17 ( 一 ) 基本原理 当 HA 酸性较强时，反应不能定量 完成，必须除去或降低 HA 的酸性， 使反应顺利地完成。 BH +  A - + HClO 4 BH +  ClO 4 + HA 游离碱类盐被置换出的弱酸 因此，要根据不同情况采用相应测定条件。 游离碱与高氯酸直接反应 有机弱碱盐类：置换滴定

18 ( 二 ) 一般方法 供试品供试品 + 冰醋酸冰醋酸 10ml~30ml 若供试品为氢卤酸 盐再加 5% 醋酸汞的 冰醋酸液 3ml~5ml 结果结果 高氯酸滴定液滴定 以空白 试验校 正

19 ( 三 ) 问题讨论 1. 适用范围 主要用于 K b C b ＜ 10 -8 的弱碱的含量测定。 一般： K b 为 10 -8 ～ 10 -10 时, 宜选冰醋酸作为溶剂； K b 为 10 -10 ～ 10 -12 时，宜选冰醋酸与醋酐的混 合溶液； K b ＜ 10 -12 时，应用醋酐作为溶剂。

20 2. 酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以 下列顺序排序： 高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸 消除 HX 干扰的方法：加 3-5mlHg(Ac) 2, 量不足终点 不明显，结果偏低。 ChP2010 有部分测定不加 ! 2B·HX + Hg(Ac) 2 → 2B·HAc + HgX 2 过量 (1 ～ 3 倍 ) 不影响测定结果

21 3. 滴定剂的稳定性 非水溶液滴定法所用的溶剂为醋酸，具有挥发性 ，膨胀系数较大，温度和贮存条件都影响滴定剂 的浓度。若滴定样品与标定 HClO 4 溶液时的温度 不一致，温差未超过 10 ℃时，应将高氯酸滴定液 的浓度加以校正 : N 1 =N 0 /1+0.0011(t 1 -t 0 ) 4. 终点指示方法 ： 指示剂法（结晶紫）； 电位法 : 玻璃 — 甘汞电极系统 5. 其他干扰

22 I 2 ＋ 2Na 2 S 2 O 3 ＝ 2NaI ＋ Na 2 S 4 O 6 剩余 Br 2 ＋ 2KI ＝ 2KBr ＋ I 2 ( 二 ) 溴量法

23 盐酸去氧肾上腺素 0.1g, 加 H 2 O 20ml 溶解, 精加溴液 (0.05 mol.L -1 )50ml, 加 HCl 5ml 密塞 15min, 加 KI10ml 用 Na 2 S 2 O 3 (0.1mol.L -1 ) 滴定, 淀 粉指示.1ml 溴液相当于 3.395mg C 9 H 12 NO 2.HCl (0.05×202.5×1/3) 硫酸沙丁胺醇 (C 13 H 21 NO 3 )H 2 SO 4 0.4g ，精称,HAc10ml 溶解, 丙酮 15ml, 加 1d 结晶紫, 用 HClO 4 (0.1mol.L -1 ) 滴定至蓝绿色, 空白校正. T:0.1×576.7=57.67mg/ml

24 三、亚硝酸钠法  盐酸克伦特罗（芳伯氨基），酸性溶液 中与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重氮 盐，永停法指示终点。

25 四、 UV 和比色法  1 、 UV  盐酸甲氧明注射液（吸收系数法）  2 、比色法  盐酸克仑特罗栓（重氮化反应）, 盐酸异丙肾上腺素 气雾剂（和亚铁离子配位显色）  例 : 盐酸克仑特罗栓 20 粒, 精称, 取适量, 氯仿溶解后 盐酸提取定溶到 50ml→A 液. 取对照品加盐酸 →7.2µg/ml→B 液. 精取 A,B 液各 15ml, 显色后分别定溶 到 25ml,500nm 测定 A. Cx=Ax×Cs/As,  标示量 %=Cx×D×W×100/W× 标示量

26 重酒石酸去甲肾上腺素注射液 : 外标法以峰面积 计算. 血浆中儿茶酚胺类 HPLC-ECD 测定 : 内标二羟苯 胺. 血 2ml, 制血浆, 加内标,0.3mol/LHAc 洗脱, 离心, 过滤, 干燥,0.3ml 流动相溶解, 进样. 取对照品加 2 ml 代血浆, 同上处理, 测定 以 H 对 /H 内 对 C 作标准曲线. 五、 HPLC

27 第五节 体内药分  动物组织中盐酸克仑特罗的残留测定  1. 样品提取：乙酸乙酯；稀盐酸  2. 净化： SCX 小住  3. 衍生化： GC-MS  4. 测定 : 外标法  5. 计算 : 含量 (µg/kg)= A x CsV A s m

28 本章小结  结构和性质  鉴别：双缩脲反应  杂质检查：酮体  含量测定：非水溶液滴定法