33 胰岛素和抗糖尿病药 Insulin & Antidiabetic Drugs 毛一卿 Tel ： 82805003 ：

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1 33 胰岛素和抗糖尿病药 Insulin & Antidiabetic Drugs 毛一卿 Tel ： 82805003 Email ： maoyiqing@bjmu.edu.cn

2 本章内容 1 、糖尿病 () 1 、糖尿病 (Diabetes Mellitus) 2 、胰岛素 (Insulin) 3 、口服降血糖药 () 3 、口服降血糖药 (Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲类 () 3-1 磺酰脲类 (Sulfonylureas) 3-2 双胍类 () 3-2 双胍类 (Biguanides) 3-3 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 3-3 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 () (α-glucosidase inhibitors) 3-4 噻唑烷二酮类 () 3-4 噻唑烷二酮类 (thiazolidinediones)

3 Diabetes Mellitus 糖尿病 (diabetes mellitus) ：由遗传、环境等因素 所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢 性疾病。 以慢性高血糖为特征。 显著高血糖的症状：多尿、多饮、多食及体重减 轻。 显著高血糖的症状：多尿、多饮、多食及体重减 轻。

4 Diabetes Mellitus 1999 年， WHO 提出的新分型标准： 临床阶段分型： 正常血糖、正常糖耐量阶段 正常血糖、正常糖耐量阶段 高血糖阶段 —— 糖耐量减退（ IGT ）及（或）糖 耐量异常 (IFG) ；糖尿病。 高血糖阶段 —— 糖耐量减退（ IGT ）及（或）糖 耐量异常 (IFG) ；糖尿病。

5 Diabetes Mellitus 7.8 FPG (mmol/L) 7.0 5.6 11.12-hour OGTT (mmol/L)

6 Diabetes Mellitus 以病因为依据 : （四型） Type 1 diabetes mellitus 由于 β 细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏. 由于 β 细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏. （ 1 ）自身免疫性（免疫介导糖尿病） （ 1 ）自身免疫性（免疫介导糖尿病） （ 2 ） 特发性糖尿病（原因未明确） （ 2 ） 特发性糖尿病（原因未明确） Type 2 diabetes mellitus 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗

7 Diabetes Mellitus Type I Type II Age Onset < 30 > 40 Body Weight Normal or Less Obesity Insulin Level Lower Normal or Lower or Higher AutoimmunityYesNo

8 Diabetes Mellitus Type 3 diabetes mellitus 1 、胰岛 β 细胞功能基因异常 1 、胰岛 β 细胞功能基因异常 2 、胰岛素作用基因异常 2 、胰岛素作用基因异常 3 、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 3 、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 4 、药物和化学制剂诱导的糖尿病 4 、药物和化学制剂诱导的糖尿病 5 、内分泌疾病 5 、内分泌疾病 6 、感染 6 、感染 7 、非常见型免疫介导性糖尿病 7 、非常见型免疫介导性糖尿病 8 、其他伴有糖尿病的遗传综合征 8 、其他伴有糖尿病的遗传综合征

9 Diabetes Mellitus Type 4 diabetes mellitus 怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的 糖尿病。 怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的 糖尿病。 怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠。 怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠。

10 Diabetes Mellitus

11 【临床表现】 1 、代谢紊乱综合症：胰岛素  → 高血糖 → 多饮, 多食, 多尿, 体重减轻； 2 、急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸 中毒；

12 Diabetes Mellitus 【临床表现】 3 、慢性并发症： （ 1 ）糖尿病肾病 （ 1 ）糖尿病肾病 （ 2 ）糖尿病视网膜病变 （ 2 ）糖尿病视网膜病变 （ 3 ）糖尿病性心脏病变 （ 3 ）糖尿病性心脏病变 （ 4 ）糖尿病性脑血管病变 （ 4 ）糖尿病性脑血管病变 （ 5 ）糖尿病神经病变 （ 5 ）糖尿病神经病变 （ 6 ）眼的其他病变 （ 6 ）眼的其他病变 （ 7 ）糖尿病足 （ 7 ）糖尿病足

13 Diabetes Mellitus

14 【实验室检查】 1 、尿 肾糖阈：血糖 160—180mg/ml 肾糖阈：血糖 160—180mg/ml 2 、血糖：判断糖尿病病情和疗效的主要指标 3 、口服葡萄糖耐量试验（ OGTT ） 4 、糖化血红蛋白 A1 （ GHbA1 ） 反映取血前 8 ～ 12 周的平均血糖状况 反映取血前 8 ～ 12 周的平均血糖状况

15 Diabetes Mellitus 【实验室检查】 5 、自身免疫反应的标志性抗体 1 ）胰岛细胞抗体（ ICA ）； 1 ）胰岛细胞抗体（ ICA ）； 2 ）胰岛素自身抗体（ IAA ）； 2 ）胰岛素自身抗体（ IAA ）； 3 ）谷氨酸脱羧酶抗体（ GAD-Ab ） 3 ）谷氨酸脱羧酶抗体（ GAD-Ab ） 6 、血浆胰岛素和 C 肽测定 血浆胰岛素： β 细胞分泌胰岛素功能的参考指标。 血浆胰岛素： β 细胞分泌胰岛素功能的参考指标。 血浆 C 肽测定：不受外源胰岛素影响，能较准确 反映胰岛 β 细胞功能。 血浆 C 肽测定：不受外源胰岛素影响，能较准确 反映胰岛 β 细胞功能。

16 糖尿病的诊断步骤 OGTT ＝口服葡萄糖耐量试验 NGT ＝糖耐量正常 IGT ＝糖耐量减低

17 治疗糖尿病药物的分类 胰岛素 口服降糖药 ： 磺酰脲类： 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲， 磺酰脲类： 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲， 格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪； 格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪； 双胍类： 苯乙福明，二甲双胍 ； 双胍类： 苯乙福明，二甲双胍 ；  - 葡萄糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖  - 葡萄糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖 胰岛素增敏剂： 罗格列酮 胰岛素增敏剂： 罗格列酮

18 Insulin 胰岛 A 细胞分泌：胰高血糖素 A 细胞分泌：胰高血糖素 B 细胞分泌：胰岛素 B 细胞分泌：胰岛素 D 细胞分泌：生长抑素 D 细胞分泌：生长抑素 相互产生旁分泌调节。 相互产生旁分泌调节。 Insulin: Insulin: A 链： 21aa 残基 A 链： 21aa 残基 B 链： 30aa 残基 二硫键相连。 B 链： 30aa 残基 二硫键相连。

19 Insulin sulfonylurea drugs 1 、分泌： 血糖浓度 血糖浓度 2 、调节 - 糖 - 糖 - 激素调节 - 激素调节 - 神经调节 - 神经调节 3 、消除 60% - 肝脏 60% - 肝脏 40% - 肾 40% - 肾 -Insulin-treated -Insulin-treated 60% - 肾 60% - 肾 40% - 肝脏 40% - 肝脏

20 Insulin 【生理及药理作用】 1. 代谢作用 ①糖代谢：促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧 酵解、糖原合成， 抑制糖原分解、异生 → 血糖 ↓ ； ②脂肪代谢：促合成、抑分解 → 游离脂肪酸 ↓ ，酮 体 ↓ ；

21 Insulin 【生理及药理作用】 1. 代谢作用 ③蛋白质代谢：促氨基酸转运、蛋白质合成，抑 制蛋白质分解； ④促 K + 内流，提高细胞内 K + 浓度。

22 Insulin 【生理及药理作用】 2. 促生长作用： 结构似生长因子，对胎儿生长，组织修复或再 生尤为重要，与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合 成有关。

23 Insulin 【】 【作用机制】通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。 受体：两个 a 亚单位 膜外 含 Insulin 结合部位 两个 ß 亚单位 跨膜蛋白 有 TPK 活性 与受体的亲和力可受氢化可的松、生长激素等影响。

24 Insulin 【临床应用】 1. 糖尿病 各型均有效。 ①Ⅰ型； ②饮食及口服药物不能控制的Ⅱ型（重症）， ③酮症酸中毒时； ④ 合并感染、应激时； ⑤ 全胰腺切除引起的继发性糖尿病。 2. 细胞内缺 K + （ GIP ） 防治心梗时心律失常。

25 Insulin 【不良反应】 1. 血糖过低 严重可致低血糖昏迷，处置不当可致 死。 2. 过敏 一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。 3. 胰岛素耐受（抵抗性） 急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。 慢性：体内生成胰岛素抗体。 4. 脂肪萎缩（注射部位，女 > 男）。应用高纯度 反应 ↓ 。

26 Insulin 【药物相互作用】 增强其作用：保泰松，乙醇（抑制糖异生）； 拮抗其作用： 噻嗪类、速尿（抑制胰岛素分泌）； 糖皮质激素，肾上腺素， β 受体激动药（升高血 糖）。

27 Insulin Syringe Syringe Portable Pen Injector Portable Pen Injector Insulin Pumps Insulin Pumps Inhaled Insulin Inhaled Insulin

28 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 磺酰脲类： 甲苯磺丁脲 (tolbutamide ， D-860, 甲糖宁） 甲苯磺丁脲 (tolbutamide ， D-860, 甲糖宁） 氯磺丙脲（ chlorpropamide ） 氯磺丙脲（ chlorpropamide ） 格列本脲（ glibenclamide ，优降糖） 格列本脲（ glibenclamide ，优降糖） 格列喹酮（ gliqridone ，糖适平） 格列喹酮（ gliqridone ，糖适平） 格列齐特（ gliclazide ，达美康） 格列齐特（ gliclazide ，达美康）

29 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【药理作用与机制】 ①. 降血糖：对功能尚存者促 B 细胞释放 Insulin ； 增强其作用（降低代谢）；久用促生长抑素释放， 使胰高血糖素 ↓ 。 ②. 抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩症。 ③. 影响凝血功能：格列齐特，格列波脲：降低血 小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成，降低微血管 对血管活性胺类的敏感性 → 预防、减少并发症。

30 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【体内过程】 口服吸收好， 2-6h 达峰浓度，血浆蛋白结合率高， 格列美脲达 99.5% ，肝代谢、肾排。除氯磺丙脲 外，消除快。 氯磺丙脲大部分原形肾排。易蓄积。

31 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【临床应用】 1. 糖尿病：胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。 2. 尿崩症（氯磺丙脲）。

32 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【不良反应】 胃肠、肝损伤（氯磺丙脲更易发生），应定期查 肝功。 低血糖，老年、肝肾功能不良者易发生。 少数：过敏、共济失调、白细胞减少，血小板减 少等。 长效制剂 → 突发性严重低血糖 → 死亡，不可逆脑损 伤，需反复注射 GS 解救。

33 Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【相互作用】 蛋白结合率高，故与 Aspirin 、磺胺、保泰松、青 霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用 增强。 酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲 可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。

34 Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 双胍类： 二甲双胍（甲福明、降糖片） 丁双胍（丁福明）； 苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵） — 有些国停用。

35 Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【药理作用】 仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。 ①. 促组织摄取葡萄糖糖；②. 增加无氧酵解； ③. 减少肠道 GS 吸收； ④. 减少肝内糖异生； ⑤. 增强胰岛素作用； ⑥. 拮抗胰高血糖素。 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、 LDL 、 VLDL.

36 Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【 【临床应用】 用于轻、中度 II 型糖尿病，特别是有胰岛素抵抗 的肥胖患者。 也可与胰岛素及 / 或磺酰脲类合用于中、重度病人 → 增强疗效，减少胰岛素用量。

37 Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【不良反应】 一般：口臭，胃肠道反应发生率高。抑制 VB 12 吸 收 → 巨幼红细胞贫血。 严重：乳酸性酸中毒，酮尿。 禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全， 重度贫血，尿酮体阳性者。 苯乙双胍控制使用（每日不超过 75mg ）。

38 Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors 阿卡波糖（ acarbose) ，伏格列波糖 (voglibose) 【药理作用】 在小肠竞争抑制 α- 葡萄糖苷酶 → 延缓葡萄糖产生 → 血糖 ↓ 。 【临床应用】 轻，中度Ⅱ型病人，单用 → 餐后血糖值 ↓ ，波动 ↓ 。 用胰岛素，磺酰脲治疗效果不佳时，可加用本药。

39 Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors 【不良反应】 产气 → 腹胀，嗳气，排气增加。 慎用或禁用于：溃疡病，肠道炎症，孕妇，乳妇。 本身不宜低血糖，但与其他降糖药合用 → 协同降 糖 → 低血糖，需补葡萄糖。

40 Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones 胰岛素增敏剂：一类新型的治疗糖尿病的药物。 罗格列酮 (rosiglitazone) 、 吡格列酮 (pioglitazone) 、 恩格列酮 (englitazone) 、 环格列酮 (ciglitazone)

41 Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones 1. 降血糖 改善胰岛素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高 肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。 机制未明，可能是过氧化物增殖体活性 γ 受体的 激活剂。 2. 改善脂肪代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游 离脂肪酸、三酰甘油、提高 HDL 。 用于他药疗效不佳的Ⅱ型病人，尤胰岛素抵抗者， 单用或与磺脲类或胰岛素合用。 不良反应少，低血糖发生率低。

42 糖尿病的治疗原则 饮食控制： 饮食控制： 控制进食的总热量， 控制进食的总热量， 适量的蛋白质、脂肪和碳水化和物 适量的蛋白质、脂肪和碳水化和物 运动疗法： 运动疗法： 适当的运动，控制体重 适当的运动，控制体重 药物疗法：遵医嘱， 药物疗法：遵医嘱， 教育：学习糖尿病相关的知识 教育：学习糖尿病相关的知识 监测血糖水平： 监测血糖水平：