1 儿童慢性丙肝的流行病学、临床特 征、诊治及预防 解放军 302 医院 青少年肝病诊疗与研究中心 朱世殊.

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1 1 儿童慢性丙肝的流行病学、临床特 征、诊治及预防 解放军 302 医院 青少年肝病诊疗与研究中心 朱世殊

2 2 提 纲提 纲  儿童 CHC 的流行病学特点  儿童 CHC 的临床特征  儿童 CHC 的诊断  儿童 CHC 的治疗  儿童 CHC 的预防

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4 4 我国丙型肝炎的流行病学特点 抗 -HCV 阳性率随年龄增长而逐渐上升， 由 1 岁组的 2.0% 至 50 ～ 59 岁组的 3.9% ， 无明显性别差异

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6 6 丙肝病原学  黄病毒科 1  有包膜 2  单股正链 RNA (9.6 kb) 1,3  3000 氨基酸组成的多聚蛋白 3  RNA 聚合酶缺乏校正功能 4 —— 准种 4  T ½ :  2.7 小时 2  每日复制量： 10 兆 (10 12 ) 病毒颗粒 2 1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.

7 7 HCV 基因型 (P. Simmonds, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001;356:1013-26)

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9 9 302 医院儿童 HCVRNA 基因型 分布 儿童基因型分布 (2004-2006 n=92)

10 10 丙肝的传播途径  输血  吸毒者混用注射器  其他形式的 HCV 暴露 — 10% （职业暴露、 透析、家庭及母婴传播、性接触）  未知形式的 HCV 传播模式 — 20-40% J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.

11 11 需引起重视的丙肝传播途径  不洁注射（不安全注射）  医源性感染 （牙科器械、内窥镜、介入性 操作、外科手术）  生活方式相关 （文身、美容美甲、修脚）

12 12 母婴传播  抗 -HCV 阳性母亲将 HCV 传播给新生儿的危险性为 2%  若母亲在分娩时 HCV RNA 阳性，则传播的危险性 高至 4% ～ 7%  HCV 病毒载量高可能增加传播的危险性  合并 HIV 感染时，传播的危险性增至 20%

13 13 P<0.01 儿童传播途径分析 (2004-2006 n=92)

14 14 丙型肝炎与乙型肝炎比较 丙型肝炎乙型肝炎 隐匿起病 ↑↑↑↑↑ 婴幼儿发病可见少见 母婴传播率低，＜ 10 ％高，＞ 50 ％ 肝功／病理改变轻相对重 病毒血症低水平， 10 2-4 /ml 高水平， 10 6-8 /ml 慢性化率（成人）＞ 60 ％＜5％＜5％ 肝硬化多，＞ 20 ％稍低， 2~5 ％ 肝癌多， 3 ％稍低， 0.5~2 ％ 主动免疫（疫苗）暂无乙肝疫苗 被动免疫暂无 HBIG

15 15 1. 儿童 CHC 中男性明显多于女性，年龄以学龄 期多见。大部分儿童 CHC 为输血传播获得 2. 病毒基因 1b 型为儿童 CHC 的主要基因型。不 同基因型的慢性丙型肝炎患儿性别组成、年 龄、病程相似 3. 儿童 CHC 临床表现较少，发病隐匿，肝脏病 理：部分患儿炎症及纤维化程度在 2 级及 2 级 以上； CHC 在儿童期有一定的比例发展为肝 硬化 儿童慢性丙肝临床特征

16 16 感染时不同年龄的患者感染 20 年后肝硬化 的发生率 感染时年龄 < 20 岁 21-30 岁 31-40 岁 41-50 岁 > 50 岁 感染 20 年后肝硬化发生率 2 ％ 6 ％ 10 ％ 37 ％ 63 ％ 魏来，北京大学学报. 医学版, 2002,34(5)574-578

17 17 儿童慢性 CHC 诊断  临床诊断  病原学诊断  病理诊断 HCV 早期诊断是早期治疗的关键

18 18 丙肝治疗目标 —— 清除病毒 主要目标  清除病毒 – SVR  预防肝硬化或肝纤 维化的发生 次要目标  延缓肝硬化和肝纤 维化的进展  防止失代偿性性病 变  防止肝癌的发生

19 19 病毒学反应定义 RVR* 治疗 4 周时， HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL) EVR** cEVR ( 完全 EVR) 治疗 4 周时， HCV RNA 阳性，但是 12 周时 转阴（低于检测低限 <50 IU/mL ） pEVR ( 部分 EVR) 治疗 12 周时， HCV RNA 阳性，但是相对 于治疗前基线下降 ≥2 log 10 非 EVR 治疗 12 周时， HCV RNA 下降 <2 log 10 值 * RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答 丙肝治疗疗效评估的概念

20 20 丙肝治疗疗效评估的概念  治疗结束时病毒学应答（ ETVR/EOT) 治疗结束时检测不出 HCV RNA  持久性病毒学应答 (SVR) 随访期结束时（治疗结束后 24 周）检测不出 HCV RNA  无应答（包括部分应答,NR) 治疗结束时仍能检测出 HCV RNA  治疗中反弹（ Breakthrough ） 治疗期间 HCV RNA 载量降低或阴转 ，尚未停药 HCV RNA 载量升高或 阳转  复发 (Relapse) 治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是停药随访期 HCV RNA 阳性

21 21 慢性丙肝治疗的病毒学应答模式 Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 ； Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081 基线 治疗过程 HCV RNA 阴性 HCV RNA 水平 检测限 疗程结束 随访 随访结束 突破：治疗期 间 HCV RNA 由阴转阳 复发：疗程结束时 HCV RNA 为阴性，随 访结束时转为阳性 SVR ：随访结束时 HCV RNA 为阴性 EOT ：疗程结 束时 HCV RNA 为阴性

22 22 治疗过程中疗效监测的重要意义  SVR 是我们追求治疗目标  早期应答模式可以预测 SVR  固定疗程是导致复发的可能原因之一  根据不同应答模式采用不同的疗程以提高 SVR 率 Response Guided Therapy 应答指导的治疗（ Response Guided Therapy—— 应答指导的治疗（ RGT ）策略

23 23 标准 48 周疗程 :HCV RNA 阴性持续时间 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 10 1 4 8122024 48 周 HCV RNA // HCV RNA 阴性持续 44 周 HCV RNA 阴性 36 周 HCV RNA(-)24 周 最低检测限 0

24 24 RGT 研究设计

25 25 基因 1 型丙肝的 RGT 治疗策略 基因 1 型 RVR 或 cEVR48 周足疗程 pEVR 无应答 延长疗程 加大剂量或延长疗程

26 26 基因 2/3 型丙肝的 RGT 治疗策略 基因 2/3 型 RVR 未获得 RVR 24 周足疗程 延长疗程至 48 周

27 27 干扰素  -2b+ 利巴韦林治疗儿童慢 性丙型肝炎：安全有效

28 28 不同基因型或年龄的应答率 基因 1 型 – 基线 HCV RNA ≤ 2 x 10 6 copies/mL 的 SVR 率高于 基线 > 2 x 10 6 copies/mL ： 48% vs 26%; P < 0.05 基因 2/3 型 – SVR 率与基线病毒载量无关 – 基因 2/3 型 SVR 率明显高于基因 1 型 84% vs 36%; P <0.001 年龄 – 5-12 岁的 SVR 率明显高于年龄 在 12 岁以上的青少年 57% vs 26%; P <.001 Gonzalez-Peralta RP, et al. Hepatology. 2005;42:1010-1018.

29 29 不良反应  最常见的不良反应  头痛 (69%) – 发热 (61%)  乏力 (58%)– 精神神经 (50%)  19% 的不良反应  3 级及 4 级中性粒细胞减少  精神不良反应  1 例严重抑郁  1 例自杀未遂， 1 例有自杀企图  31% 需要减量； 7% 停止治疗

30 30 结论  干扰素  -2b + 利巴韦林治疗儿童慢性丙 肝，安全性良好 – 基因 2/3 型或基因 1 型低载量者获得更高应 答率 – 不良反应多为轻中度 – 少数有精神神经不良反应  干扰素加利巴韦林治疗儿童慢性丙肝的 疗效可与成人相比

31 31 PEG IFN  -2b+RBV 治疗儿童丙肝 （ 1 ）  N=62  年龄 2-17 岁  佩乐能 1.5  g/kg ，一周一次  利巴韦林 15 mg/kg/ 天，分两次服  疗程 48 周  61 例完成治疗  根据试验设计， 6 个月后， 23 例停止治疗

32 32 PEG IFN  -2b+RBV 治疗儿童丙肝 （ 2 ） 基因 1 型， 22/46 获得 SVR (47.8%) 基因 2/3 型， 13/13 获得 SVR (100%) 基因 4 型， 1/2SVR 耐受性良好 83% 的病人有白细胞减少，只有 3 例需要减量 10.3% 出现甲状腺自身抗体及甲状腺功能障碍

33 33 PEG-IFN 治疗小儿 CHC 的安全性和疗 效的研究 (302 n=151 2003-2008) Age: mean (range) 12 （ 5 ～ 18 ） Male sex （ % ） 122 （ 80.8% ） Weight kg : mean (range) 57±28(16 ～ 115) transfusions ： 101(66.9%) ALT IU/L: mean (range) 76±61(10 ～ 344) HCVRNA ： mean log10 (range)6.4(3.1 ～ 7.5) HCVRNA Genotype ： 1b 124(82.1%) 1b +2a6 2a10 other11 Initiate treatment （ % ） 133 （ 88.1% ）

34 34 肝脏病理特征 Age (yr) Inflammation and fibrosis of liver N ＜ G2 ≥G2≤F2 ＞ F2 5～75～7 77/7 7 ～ 12 5337/5316/5350/533/53 12 ～ 18 9178/9113/9185/916/91

35 35 Peg-INF + RBV 疗效 GroupN HCVRNA(-) 4W （ % ） 12W （ % ） 24W （ % ） ≥48W （ % ） HCVRN A 1b 130 77/130(59.2)102/130(78.5)109/130(83.9)112/130(86.2) HCVRN A 2a 10 8/10(80)9/10(90) Other11 6/11(54.6)8/11(72.7) 9/11(81.8) Relapse 11 5(45.5)7(63.6)9(81.8) HCVRNA1b +2a 6 case HCVRNA:ROCHE COBAS ﹤ 100IU/ml

36 36 随访 分组 N Follow up ≤6M Follow up ≤12M Follow up ＞ 12M nHCVR NA+ n n HCVRN A 1b 130112101020960 HCVRN A 2a 10909090 Other11918080

37 37 不良反应  轻度流感样症状 53.6% ，发热 45.7% ，多为低热， 乏力 53.2% ，食欲下降 90.4% ，皮疹 3.3%  血中性粒细胞计数＜ 2.0×109/L 为 92.3% ，其中 <1.0×109/L 为 37.85% ， 2 例血红蛋白降低至需 要调整利巴韦林剂量  1 例甲亢，同位素治疗后完成疗程  12 ～ 18 岁组 6 例出现轻中度抑郁，均通过心理 干预完成疗程

38 38 结论  Peg-IFN-α + RBV 治疗小儿 CHC 可取得较高 的 SVR ，初治与再治疗效与 Peg-IFN-α 的剂量 和疗程相关  小儿对 Peg-IFN-α 的依从性比成人高，没有发 生严重的不良反应

39 39 PEG-IFN+RBV 治疗儿童丙肝 经验分享  儿童的疗效肯定并具有良好的安全性  剂量要定期调整  处理好年龄和体重的关系  注意不良反应，加强依从性  青少年治疗期间要高度关注精神状态

40 40  初始评估 – 开始 IFN 治疗前立即开始评估  治疗中筛查 – 在整个治疗过程中至少每 8 周 ( 最好每 4 周 ) 对抑郁状况进行一 次评估  对于发生了抑郁事件，或者正接受抗抑郁治 疗的患者 – 进行更频繁的评估 初始阶段至少每周一次 何时对患者抑郁状况进行评估

41 41 精神检查的主要内容  情绪  兴趣  疲劳感、活力减退或消失  思维及言语  焦虑或激越症状  躯体症状（食欲、体重、睡眠、性欲等）  自杀观念、自杀企图与自杀  慢性疼痛  其他

42 42 与丙肝治疗相关的精神副作用 随治疗时间变化情况 月 抑郁 疲劳 流感样症状 焦虑 12340 发作频率及严重 程度的增长 Dan A, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498. Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.

43 43 进展  IL28B 基因多态性  小分子 (DAA) 治疗  白蛋白 - 干扰素治疗

44 44 丙肝防治策略 疾病特点传染病防治策略丙肝防治策略重要意义 无丙肝疫苗保护易感人群 早发现 提高大众自 我保健意识 途径明确切断传播途径 早筛查 提高临床医 生的认知和 重视程度 起病隐匿 慢性化率高 可以治愈 控制传染源 早治疗 改善预后， 减轻疾病负 担

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