垂体腺瘤诊治进展. 脑垂体的特点 垂体是一个非常特殊的中枢性内分泌腺体， 重量仅有 600mg ，但其复杂的、广泛的、 重要功能，从生长、发育、生殖、代谢平 衡、内分泌环境稳定直到衰老，影响人的 终生.

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1 垂体腺瘤诊治进展

2 脑垂体的特点 垂体是一个非常特殊的中枢性内分泌腺体， 重量仅有 600mg ，但其复杂的、广泛的、 重要功能，从生长、发育、生殖、代谢平 衡、内分泌环境稳定直到衰老，影响人的 终生

3 垂体腺瘤是特殊的肿瘤 垂体腺瘤患病率极高，有临床意义的少 大多数的微腺瘤不发展为大腺瘤 无激素分泌功能的较激素分泌性的腺瘤多 良性肿瘤占绝大多数极少有恶性 是肿瘤但保持与下丘脑部分生理性联系 分泌的是生理状态下结构相同的激素 模拟下丘脑调节肽作用的药物不仅能抑制 激素分泌，还能缩小肿瘤体积

4 垂体肿瘤是常见病 垂体腺瘤尸检检出率平均约 20% MRI 随机检查垂体腺瘤可达 10% 或更多 一些综合医院内分泌门诊是继糖尿病、甲 状腺病后的第三位常见病

5 垂体腺瘤临床表现 一、 腺瘤的肿瘤占位效应 头痛、颅神经压迫、颅压增高、脑 脊液鼻漏、 垂体卒中、垂体功能低减、少数出现尿崩症及 PRL 轻度增高 二、 激素分泌过多 PRL--- 女闭经泌乳征、男性功能低不育 GH --- 肢端肥大症、巨人症 ACTH--- 库欣病 TSH--- 垂体性甲亢

6 垂体腺瘤治疗方法 手术治疗 手术去除肿瘤是目前大多数垂 体腺瘤的主要治疗手段 放射治疗 目前主要作为手术的补充治疗很 少作为第一线治疗 药物治疗 是传统治疗方法的突破，在部 分垂体腺瘤已取代手术成为主要的治疗。 新的药物和治疗方式发展很快

7 垂体腺瘤诊治进展 发病机制正在逐步揭示 早期诊治成为可能 对治疗有了新的认识 三种治疗方法都有长足进步

8 垂体治疗的新认识 垂体腺瘤是内分泌疾病，不仅是外科性疾 病。要有内分泌科，神经外科，放射治疗 科等专家组成的专家团队规范诊治，疗效 明显提高。强调治疗的个体化, 不同性质垂 体瘤及不同个体的病情差异，合理应用综 合治疗。重视治疗后的长期随诊管理和后 续治疗

9 垂体腺瘤的早期诊断 垂体疾病知识的普及临床医师认识水平的 提高 垂体激素水平检测的进步及功能试验的建 立、比较精确的区分病理性分泌 影像学检查新技术的应用，目前 3mm 以上 的腺瘤都能被检出

10 PRL 瘤治疗 高 PRL 血症及 PRL 瘤的治疗最清楚地反映了垂体 瘤治疗的进步，溴隐亭的出现和治疗高 PRL 血症 和 PRL 瘤（以及部分 GH 瘤）的良好效果，开创了 药物治疗垂体瘤。 PRL 瘤临床的良性行为（与 ACTH 、 GH 瘤不太一 样），在纠正高 PRL 分泌或去除腺瘤时更要注意 垂体功能的保存和可能的改善，尽量避免损伤鞍 旁组织 治疗的方法有手术、放疗、药物。而以多巴胺激 动剂药物治疗为首选

11 PRL 瘤的药物治疗 多巴胺激动剂治疗是首选的治疗，适合于 90 ％的患者。不论 PRL 微腺瘤或大腺瘤。降低 PRL 水平、减少泌乳，缩小肿瘤， 恢复月经和生育。 疗效、安全性、改善内分泌功能，优于手术治疗，特别在大 腺瘤。 对多巴胺激动剂抵抗效果不满意或不能耐受的患者以及严重 视交叉压迫的患者可以改用高效、长效的新型多巴胺激动剂 或选择手术治疗及术后的补充放疗

12 新型多巴胺激动剂 Quinagolide 和 Cabergoline 是第一代多 巴胺激动剂溴隐亭的换代药物在临床使用 中体现出明显的高效长效 长效及副反应相对较小。在溴隐亭疗效不 满意的病例仍有 50 % 的病例有效

13 肢端肥大症 因垂体 GH 分泌细胞腺瘤导致 GH 长期过度分泌引起 骨、软骨、软组织增生，脏器功能和代谢紊乱的慢 性进展性疾病 GH 的作用主要由生长介素 IGF-1 介导 病因几乎都是垂体 GH 分泌腺瘤。 GH 细胞增生，异 位 GHRH 分泌， McCune-Albright 征等罕见

14 肢大症的临床表现 垂体肿瘤的表现 GH/IGF-1 过多的表现

15 实体线为经蝶手术的肢端肥大症患者实际死亡率 虚线为同年龄相匹配的魁本克人口的预期死亡率 a 为病情缓解， b 为病情持续 肢端肥大症患者术后不同病情死亡率 Kaplan-Meier 分析 Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91 病情活动性患者死亡率显著高于缓解者

16 血清 GH 水平是肢端肥大症死亡率的 最有力预测因子 变量 X 2 （死亡相关系数） p 末次随访血清 GH 水 平 10.70.001 年龄 5.40.006 诊断延迟年份 4.40.035 末次随访时高血压 4.10.043 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667

17 肢端肥大症治疗目标 消除或减少 GH/IGF-1 过度分泌，缓解症状、 并发症 纠正垂体及靶腺内分泌功能，提高生活质量， 降低并发症率和死亡率。 合理地选择治疗方法，避免和减少治疗副反 应 消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发

18 肢端肥大症病情活动性诊断 及治疗后病情活动性判断依据 GH 过度分泌的临床表现：不敏感 垂体肿瘤的表现：不敏感 血生化 GH 及 IGF-1 水平测定：敏感、可靠

19 肢大症治疗目标的生化指标 * 控制血 GH 水平：葡萄糖负荷后 < 1.0 ug/L 随机测定值 < 2.5 ug/L * 控制血 IGF-1 水平：降至与年龄和性别 相匹配的正常范围

20 肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L ：生存率与正常人接近 时间（年） 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 051015202530 GH<1ug/L GH<2ug/L GH<5ug/L GH>5ug/L 正常人群 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667

21 肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L ： 心血管死亡率与正常人接近 心血管并发症死亡率 P<0.02 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 051015202530 Time (years) Proportin Surviving GH≥2 GH1-2 GH<1

22 肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L ： 癌症死亡率与正常人接近 癌症死亡率 P<0.03 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667 0102030 0 25 50 75 100 GH<2 Follow up duration (years) Percent Survival GH>2

23 IGF-1 在判断疗效中的地位 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 51015202530 时间（年） IGF-1 SD<2 IGF-1 SD>2 正常人群 肢端肥大症治疗后 IGF-1 较正常人群升高 <2 个 SD ：生存率与正常人接近 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667

24 多巴胺激动剂的疗效 溴隐停 我科 1986-87 年住院观察 18 例，用量 30mg/d ， GH 下降 >50% 有 8 例 （ 44.4 ％），其中 GH<10μg/L 仅 3 例（ 16.7 ％），无一例能达到正常 文献 31 个研究共 549 例结果： 10 ％的病例血清 GH/IGF-1 达到正常 新型多巴胺激动剂 Quinagolide 和 Cabergoline ，使 20 ％病例 GH/IGF-1 达到正常 合并血清 PRL 水平升高的 GH/PRL 混合性腺瘤、病情活动性较低的 GH/IGF-1 轻重度增高（ IGF-1<750 μg/L ）病例中平均反应率高 1/3 通常需要较高剂量，是治疗 PRL 瘤的 2-4 倍

25 生长抑素类似物疗效荟萃分析 长效奥曲肽缓释兰瑞肽 GH IGF-1 **** GH 和 IGF-1 达标率 12 486 126 长效奥曲肽组 n=612 兰瑞肽 n=914 Freda et al, JCE&M, 2005

26 肢大症 LAN 治疗后关节软骨增厚的可逆性 治疗前关节软骨厚度比正常对照组厚（ P<0.01) LAN 治疗 12 月， 11 例 GH,IGF-1 正常， 1 例未达标的关节也缩 小，所有被检查关节软骨厚度减少（ P<0.01) ，以非负重关 节的右肩关节软骨厚度最明显（ 37.4±4.4 ％） 关节软骨厚度减少比例： 右膝 18±6.1 ％，左膝 19.3±4.4 ％，右跟腱 16.5±4.2 ％，左跟腱 13.7±5.5 ％ Calao 等， n=12, LAN 30mg/10-14d/12 月；超声检查肩、腕、膝关节软骨厚度和跟腱大小每 3 月 1 次

27 生长激素受体拮抗剂 Pegvisomant 是近年出现的新一类肢大症治 疗药，是 GH 类似物，是将对 GH 生物活性有重要 作用的第 120 位的甘氨酸被替换后成为 GH 类似物 并 PEC 化而延长了在循环中半寿期及减少肾的清 除而增进临床有效性，是高度选择性的 GH 受体拮 抗剂、阻断 GH 的作用，是目前最有效的阻断 GH 作用的药物

28 Pegvisomant 治疗肢端肥大症 Pegvis 每天皮下注射一次 20mg ，使 89%- 97% 肢端肥大症 患者的 IGF-1 降至正常，症 状体征迅速改善 Pegvis 不减少血中 GH 水平并有升高，垂体 肿瘤不缩小，长期使用的安全性和适用范 围有待研究

29 生长抑素类似物术前治疗的收益 缩小垂体肿瘤的体积 降低 GH 及 IGF-1 的水平 控制 GH 瘤引起的并发症 控制肢端肥大症 并发症

30 生长抑素类似物术前治疗 6 项研究汇总分析结果 手术缓解率 术前治疗组 人数 比例 术前未治疗组 人数 比例 全部患者 292 63.4%339 54.5% 非侵袭性 肿瘤患者 166 83.7%169 74% Reviews in Endocrinology: Optimizing the Management of Acromegaly in 2004 生长抑素类似物术前治疗对手术结果的影响

31 奥曲肽术前治疗有利于提高术后达标率 肿瘤分类 A组A组 B组B组 C组C组 D组D组 奥曲肽治疗组 （ n ＝ 90 ） 100%95%81%0 对照组 （ n ＝ 57 ） 93%87.5%73.9%0 P=NS * 内分泌缓解标准：术后第一年随访 GH< 2.5mg/L 、 IGF-1 水平正常 手术后获得内分泌缓解 * 的患者比例 European Journal of Endocrinology 2001, Vol145,p. 137-145 90 例肢端肥大症患者接受奥曲肽治疗至少 3 个月 :45 例肢 端肥大症患者不接受生长抑素类似物治疗 ( 对照组 ) A 组：微腺瘤 7 例； B 组：可切除的大腺瘤 21 例； C 组：侵袭性、潜在可切 除的大腺瘤 43 例； D 组：不可切除的侵袭性大腺瘤 19 例

32 术前药物治疗使手术结局更加完美 为无法或不适于立即进行手术治疗的患者创造手 术条件 – 对于身体情况不够稳定、气道麻醉风险较高的患者 – 存在严重并发症 ( 心脏病变、脑血管病变、气道梗阻 ) 控制并发症，降低手术风险 缩小肿瘤体积、改善手术预后 – 术前预先生长抑素类似物治疗可缩小肿瘤体积，改善 手术难度 – 控制并发症，降低手术风险 – 改善肿瘤质地，改善预后，提高手术成功率 AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225 European Journal of Endocrinology 2001, Vol145,p. 137-145

33 The End The End The End