第十章抗过敏药和抗溃疡药 制药教研室. 过敏性疾病 ( 包括哮喘、麻疹等 ) 和消化道溃 疡疾病是人类员常见的疾病。虽然致病 因素是复杂的，然而这两类疾病都与体 内的活性物质组胺有很大关系。因而阻 断组胺分子与相应受体的结合具有抗过 敏性疾病和抗溃疡疾病的作用。

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1 第十章抗过敏药和抗溃疡药 制药教研室

2 过敏性疾病 ( 包括哮喘、麻疹等 ) 和消化道溃 疡疾病是人类员常见的疾病。虽然致病 因素是复杂的，然而这两类疾病都与体 内的活性物质组胺有很大关系。因而阻 断组胺分子与相应受体的结合具有抗过 敏性疾病和抗溃疡疾病的作用。

3 目前发现的组胺受体有 3 个亚型，分别称为 H1 受体、 H2 受体和 H3 受体。 H1 受体分布在支气管和胃肠道平滑肌以及 其它广泛组织或器官中。当 H1 受体被组 胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩痉 挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、 腺体分泌增多而红肿等效应。 H2 受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。 当被组胺分子兴奋时，激活腺苷酸环化 酶，产生环磷酸腺苷 (cAMP) 与钙离子激 活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋 白酶。

4 H3 受体主要分布在中枢神经系统，组胺作 为神经递质，参与血压、心率和体温的 控制。 H1 受体拮抗剂和 H2 受体拮抗剂与组胺竞争 组胺受体，具有抗组胺作用。 H1 受体拮 抗剂临床用作抗过敏药， H2 受体拮抗剂 用作抗溃疡药。

5 第一节 抗过敏药 一、经典的 H1 受体拮抗剂 对过敏性疾病治疗来说， H1 受体拮抗剂无 疑是使用最广的药物。 1933 年法国巴斯 德研究所的 Bovet 合成出第一个具有缓解 哮喘作用的药物哌罗克生 ( 吡并生， 14-1) 。

6 （一）乙二胺类

7 1942 年合成出安体根 (14—4) 活性高、毒性 低。为本类第一种临床应用的抗过敏药 物。 进一步通过类型衍化方法，得到系列临床 有效的 H1 受体桔抗剂。对模型化合物的 官能团用大小、理化性质相似的基团进 行置换，可以得到与模型化合物生物活 性相似的药物。这是设计新药的一种方 法。 美吡拉敏 ( 又名新安体根， 14—5) ；美沙芬 林 (14—6) 等都是按照这样方法合成出来 的有效的 H1 受体拮抗剂。

8 ( 二 ) 氨基醚类 是一类有效的抗过敏抗组胺药物系列。

9 氨基醚类药物的作用比哌罗克生更好。 1943 年报道的苯海拉明 (14—14) 的作用为 哌罗克生的 2—4 倍。这类药物还有甲氧 拉敏 (14—15) ，氯苯海拉明 (14—16) ，多 西拉敏 (14—17) ，卡比沙明（ 14—18 ）。

10 （三）丙胺类

11 丙胺类药物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类 药物有所增强，抗组胺作用很强，作用时 间也长。 主要药物有菲尼拉敏 (14—20) ，氯苯那敏 (14—21) 和溴苯那敏 (14—22) 。

12 马来酸氯苯那敏 又称为扑尔敏。为常用抗过敏药物。主要 用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药 物或食物引起的过敏性疾病。经胃肠道 吸收完全、起效快。排泄缓慢，主要是 以去一甲基和去二甲基等极性代谢物随 尿排出。副作用有嗜唾、口渴、多尿等。

13 合成路线

14 ( 四 ) 三环类

15 当 X=N ， Y ＝ S 时，称为吩噻嗪类。典型药 物为异丙嗪 (14—26) 具有很强的抗组胺作 用。吩噻嗪药物还作用于多巴胺受体， 有抗精神病作用。

16 吩噻嗪环上的氮原子被 sp 2 杂化的碳原子取 代后仍具有抗组胺作用。氯普噻吨 (14— 26) 虽然为中枢安定药物，其抗组胺活性 为苯海拉明的 17 倍。

17 三环类药物还有赛庚啶 (14—27) 。它是用 — —CH ＝ CH— 置换了吩噻嗪环上的硫原 子，用 sp 2 杂化碳原子置换环上的氮原子 后得到的。 S 和 —CH ＝ CH— 的置换是生 物电子等排置换方式。 S 和 —CH ＝ CH— 大小相似，故能得相似活性。

18 （五）经典 H1 受体拮抗剂的构效关系 1 ．经典 H1 受体拮抗剂的结构通式

19 2 ．距离要求 芳环和叔氮原子之间的距离要求为 5—6A ， 这是抗组胺药物分子侧链反式构象存在 时的距离。

20 3 ．不共平面要求 只有当 H1 受体拮抗剂的两个芳杂环 Ar1 和 Ar2 不共平面时，药物才具较大的抗组胺 活性，否则活性很低。

21 苯海拉明的两个苯环由于空间距离的关系， 不能存在于一个平面上时活性高。如两个 苯环经一个 σ 键连接后，成为芴状衍生物。 其 A 环和 B 环共享平面，活性仅为苯海拉 明的百分之一。

22 4 ．手性 许多 H1 受体拮抗剂结构中都存在手性碳原 子。这种现象在氨基醚类、丙胺类药物 中较多见。这些药物的光学异构体之间 抗组胺活性有很大的差别。对甲苯海拉 明，氯苯吡拉明、氯苯那敏、溴苯那敏 的右旋体活性比左旋体高。

23 5 ．几何异构体 丙胺类不饱和衍生物曲普利啶 (14—24) 有几 何异构体。反式曲普利啶的活性为顺式 的 1000 倍。

24 二、无嗜唾作用的 H1 受体拮抗剂 从发现哌罗克生开始，衍生合成一系列有 效的抗过敏药物，被称为经典的 H1 受体 拮抗剂。 由于这类药物的化学结构与其它药物有相 似雷同部分。所以经典的 H1 受体拮抗剂 常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、 解痉、局部麻醉、镇痛等作用。 这类药物的另一主要副作用是嗜睡、镇静。 和这些药物容易通过血脑屏障与相关受体 发生亲和有关。

25 从 1980 年开始，发现了对中枢神经系统渗 透较低、对中枢有关受体亲和力较低的药 物，这些药物在化学结构上已与经典的 H1 受体拮抗剂有所不同。这些药物的嗜 睡副作用明显地降低。

26 阿司咪唑 为长效无嗜睡副作用的抗组胺药物。临床 上治疗枯草热、寻麻疹、过敏性鼻炎、 过敏性结膜炎等疾病。阿司咪唑对血脑 屏障的渗透作用很低，几乎无中枢神经 系统的作用。

27 阿司咪唑的成功应用，促进另一类哌啶衍 生物的研究。 左卡巴斯汀 (14—38) 有光学异构体，其左旋 体为高活性异构体，口服有效、起效快、 作用持久，比阿司咪唑强 100 倍，无抗胆 碱和抗 5— 羟色胺活性。

28 第二节 抗溃疡药 消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病， 直接表现出的症状是胃液分泌过多，相 对超过了胃分泌的粘液对胃自身保护能 力，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁 消溶损伤而引起溃疡。 在 1964 年 H2 受体拮抗剂出现以前，对消化 性溃疡很少有满意的治疗方法。 H2 受体 拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分 泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡， 成为治疗学和药物学的新起点。

29 胃壁细胞分泌胃酸的过程

30 抑制胃酸过量的分泌，可以从三个方面进 行。 （ 1 ） H2 受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗 剂 ( 如阿托品 ) 和胃泌素受体拮抗剂 ( 如丙 谷胺 ) 分别与 H2 受体、乙酰胆碱受体和胃 泌素受体分别竞争性结合而拮抗其生理 作用，导致胃酸分泌减少。 H2 受体拮抗 剂不仅抑制组胺受体，也抑制胃泌素引 起的胃酸分泌。 （ 2 ）质子泵抑制剂为直接抑制质子泵 H + ／ K + —ATP 酶的作用，故对胃酸的分泌有 直接影响。

31 （ 3 ）前列腺素本身具有抑制组胺、胃泌素 和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作 用。通常前列腺素的稳定类似物成为抗 酸作用的抗溃疡药物。

32 一、 H2 受体拮抗剂 （一）西咪替丁的药物设计 作为第一个推上临床的 H2 受体拮抗剂西咪 替丁是合理推导药物设计的产物。 在西咪替丁发现以前，在天然产物或合成 化合物中，没有发现可以作为 H2 受体拮 抗剂的模型化合物。 Robertson 和 Grossman 首先选择了组胺作为寻找有效 抗溃疡药物的出发点，在多学科研究基 础上，通过合理推导和优化完成了西咪 替丁的药物设计，创新发现一大类抗溃 疡的 H2 受体拮抗剂。

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34 （二） H2 受体拮抗剂 1 ．咪唑类 西咪替丁，又名甲氰咪胍。

35 西咪替丁盐酸盐加冰乙酸溶解，加入乙酸 汞，可形成白色沉淀。西咪替丁与铜离 子生成蓝灰色沉淀，可与 — 般胍类化合 物相区别。西咪替丁经灼烧后，加入乙 酸铅，生成黑色硫化铅，作为含硫的鉴 别反应。西咪替丁与亚硝酸钠、对氨基 苯磺酸试液可生成橙黄色或棕色反应。

36 化学合成

37 2 ．呋喃类 对西咪替丁衍生物的进一步研究发现咪唑 可以由其它含氮杂环置换。用二甲氨基 甲基呋喃环置换甲基咪唑；用硝基次甲 基置换氰基亚氨基即得到雷尼替丁 (14— 58) 。抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的 10 倍，副作用也比西咪替丁低，为第二代 H2 受体拮抗剂。

38 化学合成

39 3 、噻唑类 法莫替丁 (14—64) 是本类代表性药物。在目 前临床应用中，为最有效的高度选择性的 H2 受体拮抗剂，为称为第三代 H2 受体拮 抗剂。动物实验表明：抑制胃酸分泌作用 为西咪替丁的 50 倍，作用时间也长 1.5 倍 左右，而且还没有西咪替丁的抗雄性激素 作用。

40 合成路线

41 ( 三 )H2 受体拮抗剂的构效关系

42 1 ．曾经从组胺结构来认识咪唑的互变异构 在参与受体相互作用的重要性，确定咪 唑环作为质子转移的作用机制。当咪唑 环被异噻唑或恶唑置换后，碱性降低活 性随之下降。所以碱性基团取代的呋喃 环、噻唑环置换后，才成为更优良的 H2 受体拮抗剂。

43 2 、位于桥链的另一端应是平面极性的基团。 通常只有胍或眯基样的 1 ， 3— 眯系统结 构。由于第一个完全的 H2 受体拮抗剂 SKF 91581 的这一结构为硫脲，所以常被 称为 “ 硫脲基团 ” 。硫脲基团是一类平面的、 在生理 PH 值条件下离子化程度低，然而 含有极性强的偶极子的基团。通常存在 两个末烃化的氨基，能和受体形成一个 以上的氢链。

44 3 ．上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋 转的柔性链联接起来。链的长度为组胺侧 链的 2 倍即 4 个原子。从西咪替丁作用机制 研究认为，链的长度与拮抗性有关。不过 新的研究发现，柔性的链也可被刚性的芳 环结构取代，得到具有 H2 受体拮抗作用 的药物。

45 二、质子泵抑制剂 H + ／ K + —ATP 酶分布胃壁细胞表层，具有 排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的 作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高 的胃酸。这种作用是不断循环进行，因 此 H + ／ K + —ATP 酶又称为质子泵。质子 泵仅分布在胃壁细胞，在这 一点与 H2 受 体不相同。 质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后 共同通道的 H + ／ K + —ATP 酶，与兴奋胃 酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各 种原因引起的消化性溃疡。

46 1 ．苯并咪唑类 奥美拉唑（ 14-76 ），为第一个上市的质子 泵抑制剂。

47 为白色或类白色结晶，熔点 156 ℃，易溶于 DMF ，溶于甲醇，难溶于水。因为是两 性化合物，易溶于碱溶液，在强酸性水溶 液中很快分解。

48 奥美拉唑对各种原因引起的胃酸分泌皆有 强而持久的抑制作用，在治疗消化道溃 疡方面，比 H2 受体拮抗剂如西咪替丁和 雷尼替丁的作用更好。具有迅速缓解疼 痛、疗程短、病变愈合率高的优点。 奥美拉唑本身是无活性的前药，口服后迅 速吸收，由于其为弱碱性，所以能选择 性分布于胃壁细脑的胞膜和微管囊泡上 的低 PH 的酸性环境中，经 H + 催化重排为 活性物质，与 H + ／ K + —ATP 酶结合，形 成无活性复合物，抑制胃酸分泌的最后 环节。

49 奥美拉唑无严重的副作用，耐受性良好。 仅有暂时性的恶心、头痛、腹泻、便秘 和肠胃胀气。少时出现皮疹。因酸分泌 明显减少，反而会引起胃内的细胞增生 和肠道感染的危险。

50 近年来，发现幽门螺旋杆菌的感染为胃溃 疡病的致病因素之一。幽门螺旋杆菌的持 续感染是消化性溃疡病不断复发的主要因 素，且是胃癌的诱因。奥美拉唑 ( 或兰索 拉唑 ) 合并某些抗生素如甲红霉素、羟氨 苄青霉素为二联用药，或再加上甲硝唑、 替硝唑为三联用药，有清除或根除幽门螺 旋杆菌感染，加速溃疡愈合、减轻炎症， 降低溃疡的复发率。

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52 2 ．苯并咪唑类质子泵抑制剂的构效关系分 析 本类药物结构由三部分组成： （ 1 ）吡啶环； （ 2 ）苯并咪唑； （ 3 ）连接链。

53 复习思考题 1 、写出扑尔敏的化学结构式、作用机理、 临床应用及合成路线。 2 、写出法莫替丁的化学结构式、作用机理、 临床应用及合成路线。 3 、写出奥美拉唑的化学结构式、作用机理、 临床应用及合成路线。