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黄诚 福建省肿瘤医院 分子靶向药物副反应 的诊断和处理. 分子靶向治疗 放疗 手术 化疗 分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相 关的基因、受体、激酶等,在分子水平 发挥作用的一种新型治疗方法.

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1 黄诚 福建省肿瘤医院 分子靶向药物副反应 的诊断和处理

2 分子靶向治疗 放疗 手术 化疗 分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相 关的基因、受体、激酶等,在分子水平 发挥作用的一种新型治疗方法

3  常见分子靶向药物的分类  常见分子靶向药物的副反应  分子靶向药物副反应的处理 index

4  常见分子靶向药物的分类  常见分子靶向药物的副反应  分子靶向药物副反应的处理 index

5 吉非替尼( Gefitinib ) 厄罗替尼( Erlotinib )小分子表皮生长因子酪氨酸 激酶抑制剂( EGFR-TKI ) 抗 EGFR 的单克隆抗体 西妥昔单抗( Cetuximab ) 抗 HER-2 的单克隆抗体 曲妥珠单抗( Trastuzumab ) Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 依马替尼( Imatinib )

6 利昔妥单抗( Rituximab ) 抗 CD20 的单抗 血管内皮生长因子受体抑制剂 贝伐单抗( Avastin ) 多靶点激酶抑制剂 索拉非尼( Sorafenib ) 舒尼替尼( Sunitinib ) 拉帕替尼( Panitumumab )

7  常见分子靶向药物的分类  常见分子靶向药物的副反应  分子靶向药物副反应的处理 index

8 Anti-EGFR 药物最常见的副反应 毛囊角化细胞增殖区域中存在 EGFR 的表达 并不表现为免疫系统的变态反应损害,而仅仅为 EGFR 抑制的直接反应 皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关,但严重程度与药物剂量无关 Cetuximab 皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系, EGFR-TKI 未到达共识 常见分子靶向药物的副反应(皮肤毒性)

9 皮疹一种为浅真皮层炎性细胞渗出而导致过度角化,另一种为化脓性的 浅表皮囊炎 皮肤活检可见明显变薄的角质层 常见分子靶向药物的副反应(皮肤毒性续) A PretreatmentB Posttreatment Roy S.et al.Dermatologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.

10 腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应,常导致治疗中断 EGFR 在正常胃肠道黏膜过度表达,可抑制氯分泌,而 EGFR 抑制剂可通 过增加氯分泌引起分泌性腹泻 药物直接损伤正常肠黏膜,从而减少了水分、电解质和其他物质包括脂肪 的吸收而引起腹泻 正常肠道菌群的改变导致腹泻 EGFR 突变状态与腹泻无明确相关性 ,但腹泻可作为 EGFR 抑制剂疗效的 独立预测因素 常见分子靶向药物的副反应 ( 胃肠道毒性)

11 舒尼替尼的血液学毒性较常见,需行对症治疗 ,粒细胞及血小板减少 (粒缺性发热 1% ) 贫血的报道多见于长期用药的患者 ,具有剂量依赖性 曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见( III~IV 发生率 <1% ) 利妥昔单抗维持治疗组白细胞减少和中性粒细胞减少发生率均较高 ( III~IV 发生率 4.2% ) 伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道 ( III~IV 发生率 6.2-8.2% ) 常见分子靶向药物的副反应 ( 血液学毒性)

12 多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢 厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性 转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭 机制尚不明确 常见分子靶向药物的副反应 ( 肝脏毒性)

13 人体正常肾组织中有不同程度 VEGF 、 VEGFR 、 EGF 及 EGFR 的表达 成为靶向治疗药物的攻击目标,造成对正常肾组织结构及肾功能的损害 VEGF 抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度 对血管内皮反应性下降 ,末梢血管阻力的毛细血管床减少,造成外周血 管阻力增加 使血管内皮的 eNOS 活性下降造成 NO 合成减少 ,导致血压升高 常见分子靶向药物的副反应 ( 肾脏毒性及高血压)

14 EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症 发生率 <1% ,而致死率接近 0.3% 表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影 一旦肺纤维化形成,将出现不可逆性的肺功能减退 有肺部合并症的患者更容易出现 常见分子靶向药物的副反应 ( 间质性肺炎)

15 贝伐单抗可抑制内皮细胞再生,使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血 栓形成 减少了氧化亚氮和前列环素的产生,也可促进血栓形成 过度产生促红细胞生成素,增加红细胞压积和血液黏稠度 促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应,增加致炎细胞因子的 释放导致损伤和原位血栓形成 贝伐单抗出血风险,与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关 舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件 常见分子靶向药物的副反应 ( 栓塞及出血)

16 利妥昔单抗,可导致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染,杀伤 CD20 阳性 的肿瘤细胞和非肿瘤细胞 舒尼替尼可导致甲状腺功能减退 常见分子靶向药物的副反应 ( 免疫抑制、甲状腺功能异常)

17 EGFR-TKI 全身症状如乏力、疼痛,消化道症状如恶心、呕吐,眼毒性如 红眼、干眼、角膜炎,毛发指甲改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症 等 索拉非尼的面部红斑、脂溢性皮炎,毛发指甲改变如秃头、点状甲下出血, 手足皮肤反应性剥脱等 舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失等 依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉着等 常见分子靶向药物的副反应 ( 其他)

18  常见分子靶向药物的分类  常见分子靶向药物的副反应  分子靶向药物副反应的处理 index

19 绝大多数皮疹是可耐受的,不需要特殊的治疗 林可霉素软膏对许多病例有效,推荐治疗后皮疹一出现即使用 开始时局部使用抗生素,当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类 抗生素 爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效 组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒,无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效 皮肤毒性在暴露于阳光,高温及高湿度的环境下容易加重。因此患者外出 时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤,避免长时间暴露于阳光 分子靶向药物副反应的处理(皮肤毒性)

20 接受常规剂量治疗的患者中约有 50% 以上的患者会出现腹泻 多为 I-II 度,一般不需预先给予抗腹泻药物 75% 左右的患者在第一周期的治疗就出现腹泻,给予抗肠蠕动药物可以缓 解症状 三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗 极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗 分子靶向药物副反应的处理(消化道毒性)

21 机制不明,目前多数治疗是经验性的 出现 3~4 级转氨酶升高(超过正常值上限的 5 倍),即应停药 恢复到 1 级以下,可减量后重新给药 若 6~12 周后未再次出现 3 级以上肝脏毒性,可恢复至初始剂量 若再次出现,则应停药 (伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告 ) 分子靶向药物副反应的处理(肝脏毒性)

22 临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止 EGFR-TKIs 的使用 急性期间质性肺炎时可通过停止药物服用和(或)短期使用类固醇激素来 处理 分子靶向药物副反应的处理(间质性肺炎)

23 靶向药物的副反应绝大多数为 1~2 度,可以耐受 为可逆性,停药或药物减量后自行缓解 多出现在治疗的前几周,在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失 而无需特殊处理 仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理 间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现, 但是一旦出现造成的损伤难以恢复,治疗棘手 分子靶向药物副反应的处理(总结)

24 近十年来,建立在深入了解肿瘤发生发展分子机制基础上的靶向治疗成为 肿瘤治疗的重要手段,使得肿瘤治疗疗效取得显著进展 靶向药物副反应少不代表没有副反应,随着使用靶向药物的患者越来越多, 各种副反应也逐渐被人们所认识 出现重度特殊不良反应时,应立即停药并给予对症治疗 特殊不良反应的病理生理机制还需进一步研究和探讨,以便更深入认识抗 肿瘤靶向药物治疗过程中可能出现的反应 总结

25 THANKS


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