Download presentation
Presentation is loading. Please wait.
Published by伉 邬 Modified 8年之前
1
Protein kinase C (PKC) family in cancer progression Jussi Koivunen, Vesa Aaltonena, Juha Peltonen Cancer Letters 235 (2006)
2
主要内容 Protein kinase C (PKC) family PKC in cancer : PKC expression in cancers Function of PKCs in cancers PKC and carcinogenesis PKC as a target in cancer therapy Conclusion
3
Protein kinase C (PKC) family classical PKC isoforms (α, βI, βII and γ): Ca 2+ and diacylglycerol (DAG) novel PKC isoforms (δ, ε, η and θ): diacylglycerol (DAG) atypical PKC isoforms (ζ and λ or ι): independently of calcium or DAG, but other PKCs
4
construction
5
activation
6
PKC 的作用 短期作用 : 物质分泌、离子流入 长期作用:增殖、分化、凋亡、 迁移、致癌
7
PKC in cancer PKC expression in cancers
8
PKC expression in cancers PKC 同功酶的改变在肿瘤发展的不同时期变 化很大,并且不同肿瘤中的改变也不同,因 此没有表达变化的普遍规律 PKC 同功酶表达水平与其 mRNA 水平不一致 在肿瘤中多可见激活 PLC 的受体如表皮生长 因子受体的持续激活,其的持续激活可以持 续激活 PKC ,进而使 PKC 耗竭
9
表达改变的主要类型 PKC α 高表达:良性膀胱癌、前列腺癌、子宫内 膜癌 低表达:恶性肿瘤、正常上皮组织 下调:乳腺癌、结肠癌、肝细胞癌、基底 细胞癌
10
表达改变的主要类型 PKC β 上调:结肠癌、 前列腺癌 下调:膀胱癌 PKC δ 上调:肝细胞癌 下调:膀胱癌
11
PKC in cancer Function of PKCs in cancers
12
PKC α 现象: 癌细胞的活力和侵袭力增加或降低 诱导增殖和促进凋亡或相反 机制: 抑制中间连接、桥粒连接和整合素 β4 介导 的半桥粒连接 改变整合素 β1 介导的细胞与基质之间的连 接
13
PKC β 与 PKCα 功能相似,增加侵袭率和增殖率, 在肠癌细胞中更明显 促进肿瘤血管形成:血管内皮生长因子信号 途径的中间成分,抑制 PKCβ 可导致血管内 皮细胞生长抑制,并减少恶性肿瘤新生血管 形成
14
PKC δ 促凋亡 : Caspase→ PKC δ 解离出催化亚基 正反馈 促进 PKC δ 激活 促凋亡信号分子前体: p53 表达、线粒体细 胞色素 C 释放、 c-Abl 激活
15
小结 同功酶之间的协调作用:如抑制 PKCα/β 产生 的生物学效应可以通过抑制 PKCδ 而部分逆转 假说: PKC 激活平衡的改变(增加 PKCα/β 与 PKCδ 之间的激活比例)可以作为肿瘤侵 袭性的重要影响因素
16
PKC and carcinogenesis 与其他因素不同, PKC 的致癌作用不是由于 编码 PKC 基因的突变导致的;在人类肿瘤中, 编码 PKC 基因的突变很少见。
17
PKC and carcinogenesis PKC 作为肿瘤促进因子的受体或生长因子受 体下游底物来发挥致癌作用: 烟草烟雾包含促进肿瘤发生的成分,如儿 茶酚和长效二氢奎尼丁,都可以激活 PKC 。 高脂饮食的致癌作用部分是同过激活 PKC : 高脂饮食增加胆汁酸的生成,胆汁酸可以 直接激活 PKC, 促使肠细菌生成 DAG ,并且 促进质膜上的磷脂分解为 DAG and IP3 。 在动物实验中,这种情况还可见于上皮组 织和乳腺。
18
PKC and carcinogenesis 人类癌症中 Ras,c-myc and p53 的高突变可 以导致某些肿瘤中 PKCα/β 激活和表达上调, 进而肿瘤恶性度增加。
19
PKC as a target in cancer therapy 针对 PKCs 的治疗具有稳定性:编码 PKCs 的 基因无突变的现象 正反馈机制: PKC 被激活后降解,并且表达 下调,可使其持续激活,而不是酶活性抑制 主要应用的是 PKC 抑制剂 无 PKCs 过表达的肿瘤不适用该治疗策略
20
inhibitors of PKC 作用 减少侵袭、抗新生瘤形成 抑制新生血管形成或抑制肿瘤细胞生长 阻滞生长:阻滞细胞周期、促进凋亡 抑制细胞周期中期( MDR )和 G2 控制点 的废除:一些具有 p53 突变高度恶性的肿瘤 经过放化疗阻滞 G2 控制点以破坏 DNA ; G2 控制点的废除会导致有丝分裂突变和凋 亡,因此增加这种现象的比率是传统的肿 瘤治疗方法
21
inhibitors of PKC 类型 PKC412 :广谱抑制剂 ISIS352 :特异性抗 PKCα 寡核苷酸,也称 为 aprinocarsen 、 LY900003 、 CGP 64128A 或 Affinitak Go6976 : PKCα/β 抑制剂 UCN-01 : cPKC 抑制剂 LY317615 : PKCβ 抑制剂
22
Conclusion 大量体内外研究显示 PKC 影响肿瘤的恶性表 型,不仅仅具有致癌作用,还在肿瘤发展过 程中起重要作用 根据各种 PKC 同功酶的作用提出假说: PKC 激活平衡的改变(增加 PKCα/β 与 PKCδ 之 间的激活比例)是肿瘤侵袭性的重要影响因 素; PKC 激活平衡改变可以作为癌前事件的 表现 PKCs 可作为肿瘤治疗一个方向
Similar presentations