MJR 滤泡淋巴瘤治疗策略更新 Daryl Tan Raffles Cancer Center Visiting Consultant Singapore General Hospital Adjunct Assistant Professor, Duke-NUS Graduate Medical School.

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1 MJR 滤泡淋巴瘤治疗策略更新 Daryl Tan Raffles Cancer Center Visiting Consultant Singapore General Hospital Adjunct Assistant Professor, Duke-NUS Graduate Medical School

2 MJR 滤泡淋巴瘤 (FL) 的临床问题（ 21 世纪 初） FL 患者的生存得到改善了吗？ 最佳一线治疗是什么？ 最佳缓解后强化治疗方案是什么？ 怎样应用现有的预后因素？ FL 组织学转化仍然是严重的预后不良事件吗？ BTG 2010 S’pore

3 MJR FL 的临床问题 (21 世纪 10 年代 ) -BTG 2013 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意 义吗？ 最佳的一线治疗是什么？ R 联合哪种化疗呢？ 最佳的后续治疗是什么？ 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

4 MJR FL 的临床问题 (21 世纪 10 年代 ) -BTG 2013 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意 义吗？ 最佳的一线治疗是什么？ R 联合哪种化疗呢？ 最佳的后续治疗是什么？ 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

5 MJR Horning S, SA Rosenberg. NEJM 1984;311:1471-76 FL 治疗中的观察与等待

6 MJR Tan D, Horning S, et al JCO 2013 (in-press) 斯坦福治疗的 1333 例 FL 患者的总体生存根据诊断至 治疗的时间分组 P<0.001

7 MJR 预后良好患者观察等待组和治 疗组的无治疗失败率 Solal-Ce´ligny, et al. Watchful Waiting in Low–Tumor Burden Follicular Lymphoma in the Rituximab Era: Results of an F2-Study Database. JCO 2012;30:3848

8 MJR 英国肿瘤研究项目：无症状的 FL 患者利妥昔 单抗 vs 观察等待

9 MJR 无症状 FL 患者利妥昔单抗 vs 观察等 待：初步观察的 PFS

10 MJR 至新治疗开始的时间 Ardeshna KM et al. ASH 2010 Abstract 6

11 MJR FL 的临床问题 (21 世纪 10 年代 ) -BTG 2013 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意 义吗？ 最佳的一线治疗是什么？ R 联合哪种化疗呢？ 最佳的后续治疗是什么？ 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么 ？

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13 MJR Federico M, et al. ASCO 2012: Abstract 8006 作为进展期滤泡淋巴瘤一线治疗的 R-CVPvsR- CHOPvsR-FM: 意大利淋巴瘤基金会支持的 FOLL05 临床试验的最终结果

14 MJR 至治疗失败的时间 (R-CHOP vs R-CVP vs R-FM) Federico M, et al. ASCO 2012: Abstract 8006

15 MJR 不良事件 (≥3 级 ) (R-CHOP vs R-CVP vs R-FM) Federico M, et al. ASCO 2012: Abstract 8006

16 苯达莫斯汀－利妥昔单抗 (B-R) vs CHOP-R 苯达莫斯汀 - 利妥昔单抗 - 苯达莫斯汀 90 mg/m 2 day 1+2 - 利妥昔单抗 375 mg/m 2 day 1 CHOP- 利妥昔单抗 - 环磷酰胺 750 mg/m 2 day 1 - 柔红霉素 50 mg/m 2 day 1 - 长春地辛 1.4 mg/m 2 day 1 - 强的松 100 mg days 1-5 - 利妥昔单抗 375 mg/m 2 day 1 滤泡 Waldenström’s 边缘区 小淋巴细胞 套细胞（老年） 随机随机 StiL NHL 1-2003 StiL NHL 1-2003 Courtesy of Mathias Rummel Lancet 2012, accepted for publication; J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3)

17 MJR 随机了 549 例患者。 514 例可用于疗效、毒性评价。 随机了 549 例患者。 514 例可用于疗效、毒性评价。 B-R CHOP-R 年龄 ( 中位 ) B-R CHOP-R 年龄 ( 中位 ) 总计 n26125364 滤泡 54%13914060 套细胞 18 %454870 边缘区 13 %373066 Waldenströms8 %221964 小淋巴细胞淋巴瘤 4 %101168 不能分类 2 %7569 疾病种类 Lancet 2012, accepted for publication; J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3)

18 MJR B-R CHOP-R B-R CHOP-R (n=261) (n=253 P value (n=261) (n=253 P value 年龄 ( 中位 )64 yrs63 yrs > 70 岁 23 %23 % > 70 岁 23 %23 % IV 期 77 % 77 % 骨髓 68 %67 % B 症状 38 %29 %= 0.0322 LDH > 240 U/l38 %34 % 大包块 27 %29 % IPI > 2 37 %34 % FLIPI 0-1 12 %19 % FLIPI 2 42 %33 % FLIPI > 3 46 %48 % 患者特点 n = 279 Courtesy of Mathias Rummel

19 MJR 发生占总体患者的比例 (%) 发生占总体患者的比例 (%) 治疗组 2 级 3 级 4 级 3-4 级 白细胞 CHOP-R39 (15)110 (44)71 (28)181 (72) (10 9 /L)B-R80 (30)85 (32)13 (5)98 (37) 中性粒细胞 CHOP-R19 (8)70 (28)103 (41)173 (69) (10 9 /L)B-R61 (23)53 (20)24 (9)77 (29) 淋巴细胞 CHOP-R72 (29)87 (35)19 (8)106 (43) (10 9 /L)B-R38 (14)122 (46)74 (28)196 (74) 血红蛋白 CHOP-R84 (33)10 (4)2 (<1)12 (5) (g/L)B-R 44 (16)6 (2)2 (<1)8 (3) 血小板 CHOP-R20 (8)11 (4)5 (2)16 (6) (10 9 /L)B-R19 (7)15 (6)2 (<1)13 (5) 血液学最低检测结果的 CTC 不良事件分级 Courtesy of Mathias Rummel

20 毒性 ( 所有 CTC 分级 ) B-R (n=261)CHOP-R (n=253) ( 患者数量 )( 患者数量 ) P value ( 患者数量 )( 患者数量 ) P value 脱发 -+++ < 0.0001 感觉异常 1873< 0.0001 口腔溃疡 1647< 0.0001 皮肤（红斑） 4223= 0.0122 过敏反应（皮肤） 4015= 0.0003 感染性并发症 96127= 0.0025 - 败血症 18= 0.0190 - 败血症 18= 0.0190 Courtesy of Mathias Rummel

21 B-R vs CHOP-R - 二次肿瘤 B-R (n=260)CHOP-R (n=253) B-R (n=260)CHOP-R (n=253) 二次肿瘤 2023 - 前列腺 36 - 结肠 / 胃 43 - 肺 22 - 肾 / 泌尿系 22 - 胰腺 -1 - 乳腺 -2 - 其它肿瘤 79 - T 细胞淋巴瘤 1- - MDS1- - AML-1 患者可以报告 1 处以上的新发肿瘤 Courtesy of Mathias Rummel

22 MJR B-RCHOP-R (n=261) (n=253) P 值 B-RCHOP-R (n=261) (n=253) P 值 ORR92,7 %91,3 % CR39,8 %30,0 %= 0.021 SD2,7 %3,6 % PD3,5 %2,8 % 结果 反应率 Lancet 2012 in press; J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3)

23 MJR PFS: 滤泡 (n=279) 随访 45 个月 中位时间 ( 月 ) B-R 未达到 CHOP-R 40.9 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 危险度, 0.61 (95% CI 0.42 - 0.87) p = 0.0072 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

24 MJR PFS: 滤泡 (n=279), FLIPI 0-2 (54.5%) vs 3-5 (45.5%) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 中位时间 ( 月 ) 中位时间 ( 月 ) FLIPI 0-2 76.1 FLIPI 3-5 51.9 危险度, 0.70 (95% CI 0.48 - 1.02) p = 0.0656 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

25 MJR PFS: 滤泡, FLIPI 低 (0-2) (n=152; 54.5%) 中位时间 ( 月 ) B-R 未达到 CHOP-R 46.6 危险度, 0.56 (95% CI 0.31 - 0.98) p = 0.0428 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

26 MJR PFS: 滤泡, FLIPI 高 (3-5) (n=127; 45.5%) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 危险度, 0.63 (95% CI 0.38 - 1.04) p = 0.0679 中位时间 ( 月 ) B-R 53.4 CHOP-R 34.9 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

27 MJR 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 PFS: LDH 正常 ( < 240 U/l ) ( n = 330 ) 中位时间 ( 月 ) B-R 73.0 CHOP-R 34.6 危险度, 0.48 (95% CI 0.34 - 0.67) p < 0.0001 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

28 MJR 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 PFS: LDH 升高 ( > 240 U/L ) ( n = 184 ) 中位时间 ( 月 ) B-R 40.0 CHOP-R 30.9 危险度, 0.74 (95% CI 0.49 - 1.08) p = 0.1182 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

29 MJR 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 中位时间 ( 月 ) B-R 53.6 CHOP-R 31.5 年龄 : 61 岁及以上 ( n = 315 ) 危险度, 0.62 (95% CI 0.45 - 0.84) p = 0.0022 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

30 MJR 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 年龄 : 60 岁及以下 ( n = 199 ) 中位时间 ( 月 ) B-R 71.6 CHOP-R 30.9 危险度, 0.52 (95% CI 0.33 - 0.79) p = 0.0022 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

31 MJR 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 总体生存 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年 7 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年 7 年 89.7%85.6%82.3%80.1%80.1%75.9% 89.7%85.6%82.3%80.1%80.1%75.9% 89.5%86.7%84.2%77.8%75.5%59.5% 89.5%86.7%84.2%77.8%75.5%59.5% B-R CHOP-R 0 12 24 36 48 60 72 84 96 月 Courtesy of Mathias Rummel

32 观察 利妥昔单抗维持 2 年 苯达莫斯汀－利妥昔单抗 + 利妥昔单抗维持 2 年 随机随机 苯达莫斯汀－利妥昔单抗 + 利妥昔单抗维持治疗 2vs4 年 StiL NHL 7-2008 - 维持治疗 滤泡淋巴瘤, 一线 n = 591

33 FL 的临床问题 (21 世纪 10 年代 ) -BTG 2013 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意 义吗？ 最佳的一线治疗是什么？ R 联合哪种化疗呢？ 。。。我们真的需要把化疗放在最前面吗？ 最佳的后续治疗是什么？ 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

34 B 细胞淋巴瘤的新治疗策略： B 细胞受体信号 通路为靶向

35 B 细胞淋巴瘤表达抗原可以作为治疗靶

36 来那度胺： 在淋巴瘤中的作用机制

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38 滤泡淋巴瘤中的死亡之吻 Ramsay, et al. Blood 2010 Laurent, et al. Blood 2011

39 来那度胺和利妥昔单抗治疗初 治惰性淋巴瘤： II 期临床试验的 最后结果 Nathan Fowler, Sattva Neelapu, Frederick Hagemeister, Peter McLaughlin, Larry W Kwak, Jorge Romaguera, Michele Fanale, Luis Fayad, Robert Orlowski, Michael Wang, Francesco Turturro, Yasuhiro Oki, Linda Lacerte, Felipe Samaniego Department of Lymphoma/Myeloma MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas Courtesy of Nathan Fowler

40 理论基础 新诊断的惰性 NHL 的最佳治疗尚未确定。 复发的惰性淋巴瘤中来那度胺具有单药活性 1 。 在临床前模型中来那度胺增强利妥昔单抗诱导凋亡 2 。 利妥昔单抗联合来那度胺在复发 NHL 和 CLL 具有治疗活性 3,4 。 3. Wang M, et al. ASCO 25(18S):8030, 2007. 4. Ferrajoli A, et al. Blood. 2009;114:89, abst 206. 1. Witzig T. et al. JCO. 2009; 32. 5404-5409 2. Zhang L. et al. Am J. Hematol 2009; 84. 553-559.

41 试验设计 来那度胺 20mg 第 1-21 天，第 1-6 周期 * Months 1 2 3 4 5 6 利妥昔单抗 375mg/M 2 第 1 天，第 1-6 周期 如果临床获益，可以 给予 12 个周期 II 期，单中心 入组计划 N= 50 滤泡淋巴瘤 (I/II 级 ) N=30 小淋巴细胞淋巴瘤 N=30 边缘区淋巴瘤 组间独立地进行疗效和毒性分析 R= 重新分期 R 来那度胺 20mg 第 1-21 天，第 7-12 周期 * 利妥昔单抗 375mg/M 2 第 1 天，第 7-12 周期 RR R 7 8 9 10 11 12 *SLL 患者：从第 1 周期开始来那度胺剂量逐 步上升 (10mg, 15mg, 20mg)

42 基线状态患者的人口学资料和疾病特点 患者特点 N=110 中位年龄, 岁 ( 范围 ) 58 (34-84) 男性, n (%) 58 (53%) 诊断时组织学结果, n (%) 边缘区淋巴瘤 30 (27%) 小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 30 (27%) 滤泡淋巴瘤 50 (45%) FLIPI 危险度分组, n (%) (N=50) 低 11 (22%) 中 25 (50%) 高 14 (28%) 高肿瘤负荷的 GELF 标准 ( 全体患者 ) 57 (52%) 大肿块 ( 肿块 >7 cm, 或有 3 个淋巴结 > 3 cm) 25 (23%) LDH ≥ 50036 (33%) III/IV 期 110 (100%) 1. Brice P, et al. JCO 1997: 15:1110–1117. GELF 标准 1 : 3 个淋巴结 > 3 cm 或 1 个肿块 > 7cm 疾病的系统性 / 局部症状 重要器官受压迫 / 存在受压风险 骨髓侵犯造成血细胞减少 脾大 > 16cm Courtesy of Nathan Fowler

43 反应率 SLL (N=30) MZL (N=27)* FL (N=46)* 全体患者 Eval (N=103) ITT (N=110) ORR, n (%) 24 (80) 24(89)45(98)93(90)93(85) CR/Cru 8(27) 18(67)40(87)66(64)66(60) PR 16(53) 6(22)5(11)27(26)27(25) SD, n (%) 4(13) 3(11)1(2)8(8)8(7) PD, n (%) 2(7) 002(2) *7 例患者不能评价 5 例由于第 1 周期的不良事件 1 例由于违背方案 1 例由于撤回知情同意 Courtesy of Nathan Fowler

44 滤泡淋巴瘤治疗反应 : 肿瘤负荷，分子学反应 1. Brice P, et al. JCO 1997: 15:1110–1117. 检测骨髓和外周血主要或次要断裂点

45 无进展生存 N=103 36 个月 PFS*:78% * 预计的 3 年 PFS 全体可评价的患者 Courtesy of Nathan Fowler

46 PET 评价的治疗反应：滤泡淋巴 瘤 治疗前治疗后 阳性阴性阳性阴性 N441342 * %98%2%7%93% 46 例 FL 患者中 45 例在治疗前 / 后进行了 PET 影像学检查 – 扫描结果根据 IHP 1 推荐进行视觉评价记为 +/- 。 – 如遇不明确或不能确定的情况，将由两位核医学医生独立观察后达 成一致的解释。 * 包括 1 例患者 PET 阳性病变 活检提示非淋巴瘤 1. Juweid, M. et al. JCO. 2007. 25(5): 571-578. Courtesy of Nathan Fowler

47 ≥3 级血液学毒性 5 例患者出现 3 级中性粒细胞减少并发热

48 全部非血液学不良事件 ( 发生率 >10%) 在 48% 的患者观察到皮疹，一般为轻度，可以自限。

49 ≥ 3 级非血液学不良事件 (>1 例 ) 报告了 5 例二次肿瘤 75 岁 : 膀胱癌复发 53 岁 : 局部黑色素瘤 53 岁 : DICS0 级乳腺癌 81 岁 : 多发性骨髓瘤 75 岁 : 局部前列腺癌复发

50 治疗后选择性的基因分化调控 CXCR5 FL1FL2FL3 FL7 FL4 FL5 FL6 BATF CD160 CTLA4 CD1B CD209 CCR2 CD163 ICOS LAG3 CD2 CXCR3 TNFSF13B IL1B Rawal S, Fowler N, Davis RE, Neelapu S, et al. ASH 2012 Abst#: 2766. T 和 NK 细胞活性相关基因上调 单核 / 巨噬细胞的吞噬活性相关基因上调 介导 B 细胞增殖的基因下调 流式细胞学检测的 T 细胞改变 –↑ CD8+ 全体记忆细胞 –↑ CD4+ 中央记忆细胞 –↓ CD4+ 处女细胞 –↓ 终末分化的 T 细胞

51 RELEVANCE 研究设计 ( 利妥昔单抗联合来那度胺 vs 化疗 ) 一线 FL N=100 0 随机随机 R+ 来那度 胺 R + 化疗 R+ 来那度胺 维持 R 维持 R+ 化疗 : 研究者选择 R-CHOP, R-CVP, BR 来那度胺 20mg 共 6 个周期，如果获得 CR 以 10mg 维持 LYSA (PI: Morschhauser) + 北美 (PI: Fowler) Courtesy of Nathan Fowler

52 FL 的临床问题 (21 世纪 10 年代 ) -BTG 2013 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意 义吗？ 最佳的一线治疗是什么？ R 联合哪种化疗呢？ 最佳的后续治疗是什么？ 一线 vs 挽救性治疗对生存的影响 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

53 MJR FL 患者生存获得改善

54 MJR Rituximab era Aggressive chemo/ Purine analogue Anthracycline Pre- anthracycline FL 患者生存：斯坦福的经验， 1960- 2003

55 MJR 一线和挽救性治疗对 OS 的影响： 斯坦福的经验 Tan D, Horning S, et al JCO 2013 (in-press) EFS1 OS- 第 1 次复发后

56 MJR FL 实际生存 vs 预期生存的比较 J Clin Oncol 2008 (suppl; abstr 8535) Tan D, et al. J Clin Oncol 2008 (suppl; abstr 8535)

57 MJR FL 的临床问题 (21 世纪 10 年代 ) -BTG 2013 在利妥昔单抗的时代，观察等待仍有意 义吗？ 最佳的一线治疗是什么？ R 联合哪种化疗呢？ 最佳的后续治疗是什么？ 利妥昔单抗维持治疗的意义是什么？

58 MJR E4402 （ RESORT ）利妥昔单抗维 持治疗 vs 疾病进展时再次治疗

59 MJR RESORT ：至治疗失败的时间两组之间相 似

60 MJR 进展期 FL 在 R- 化疗诱导后进行 R 维持治疗 vs 观察 (PRIMA)

61 MJR Salles G, et al. Lancet 2010; 377: 42–51 至下次淋巴瘤治疗的时间 总体生存 至下次化疗的时间 无进展生存

62 MJR 结论 -BTG 2013 观察等待当然存在意义 R-FM a/w 增加了毒性 B-R 比 CHOP-R 毒性更低，疗效更好B-R 比 CHOP-R 毒性更低，疗效更好 一线生物学数据给人以深刻印象 一线生物学数据给人以深刻印象 FL 更好的 OS 来源于有效的新药FL 更好的 OS 来源于有效的新药 利妥昔单抗维持治疗的作用 - 在一定条件下有意义 （来源、危险度） 利妥昔单抗维持治疗的作用 - 在一定条件下有意义 （来源、危险度）

63 MJR 谢谢

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68 MJR Rituximab era Aggressive chemo/ Purine analogue Anthracycline Pre- anthracycline

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