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川 崎 病川 崎 病 浙江大学医学院附属儿童医院 川 崎 病 (Kawasaki disease , KD) 解春红
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历史 1961 年 1 月川崎富作 (Tomisaku Kawasaki) 日本东京红十字医院: 4 岁男孩发热 7 天,颈淋巴结肿大,唇 有皲裂,眼结膜充血,全身有皮疹,掌跖面红肿,后指端脱 皮。经青霉素及激素治疗后二周热退,其他症状亦消失,一 月后出院 次年又遇 6 例,投稿描述此为一独立病种,未被录 用,当时认为系渗出性红斑或幼年型类风湿病 1967 年川崎在日本报道 50 例名为 “ 发热性眼口腔皮 肤肢端脱皮综合征,伴或不伴有急性非化脓性淋巴 结炎 ”— 独立病种
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历史 60 年代,关于川崎病与心血管并发症的关系尚未明 确 70 年代,日本开展全国性的调查,发现 10 例因为川 崎病后冠状动脉瘤并发症而死亡的病例(尸检) 1973 年首先在日本国土以外的朝鲜半岛发现,以后 我国及美、澳、欧洲相继发现 1974 年川崎病首次有英文文献报道,并明确了川崎 病与冠状动脉病变的关系 近年来发病率增高
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流行病学 亚裔人较多,日本民族尤多 在美国,亚裔婴儿较黑人高三倍,较白人高六倍 各国统计数字有明显差异,至今仍以日本民族最 多,其次为韩国、台湾 我国的发病率似较日本为低,非洲撒哈拉沙漠以 南国家发病率最低 KD 患儿同胞兄妹发病率明显高于普通儿童 遗传易感性
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流行病学 多发生于婴幼儿 发病率存在季节差异, 77% 发生于二岁内 男性较女性为高 (1.35~1.5:1) 复发率约 1%~3%
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病因 虽经大量的研究,至今未明 感染( EB 病毒、逆转录病毒、链球菌等) 环境污染 化学物品过敏 遗传因素
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发病机制 超抗原学说 超抗原 (superantigen , sAg) 指某些抗原物质 ( 如细 菌毒素 ) 只需极低浓度即可过度活化某些亚型的 T 细胞克隆,产生极强的免疫应答,异常分泌细胞 因子,导致血管内皮细胞损伤及血管炎
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发病机制 热休克蛋白学说 人类热休克蛋白 (heat shock protein , HSP) 与细 菌 HSP 具有显著相关和同源性,尤其是 HSP65 具 有极强的免疫活性。推测 KD 的发病是由细菌来 源的 HSP65 和自身 HSP65Pt( 线粒体 P1 蛋白 ) 引起 免疫反应,免疫细胞活化,细胞因子产生异常, 损伤内皮细胞及形成血管炎
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发病机制 基质金属蛋白酶( MMPs ) MMPs 在体内主要降解细胞外基质,动脉血管基 质的代谢紊乱是冠状动脉扩张和动脉瘤形成的重 要因素之一
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发病机制 免疫活化细胞激活 是 KD 的基本免疫病理改变
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病理 全身性中小动脉非特异性血管炎,以冠状动脉为 主 镜检见冠状动脉管壁中膜及内膜有众多炎性细胞 浸润,并有血小板栓堵塞管腔 间质性心肌炎、心包炎、心内膜炎及瓣膜炎 窦房结及传导系统亦可有累及
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自然病程 急性期( 1~9 天) 亚急性期( 10~21 天) 恢复期( 22~60 天) 慢性期(数年)
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主要临床特征 发热: 5 天以上持续发热,占全部患者的 94~100% ,上呼吸道感染等疾病一般在 3 天之内 就会退热,川崎病一般都要发热 5 天以上,其间 如果有其他主要症状并存,就可以确诊或怀疑为 川崎病。发热多可高达 38 ℃以上甚至 40 ℃ ,热型 多为驰张热。与上呼吸道感染相比,发病初期患 者一般状态不佳,食欲不振,精神不好,多数在 发病时就比较严重
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结膜充血: 双侧眼 球结膜非渗出性或非化 脓性充血,不伴疼痛和 畏光,无水肿或角膜溃 疡
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皮疹: 皮疹以斑丘疹最多 见,也可见到多形性红斑, 但无疱状皮疹,会阴部明显, 在急性期可出现会阴部脱皮
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淋巴结肿大 主要临床特征中相对少见 通常为单侧,以颈前三角多见 直径 >1.5 cm 坚实无波动 表明皮肤无发红 无触痛或仅轻微触痛
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口唇和口腔改变: 口唇红肿、干燥和皲 裂,甚至有出血。舌 常呈杨梅舌,口腔粘 膜充血,但无溃疡
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手和脚的变化: 手掌和脚掌红斑、手 足硬肿、起病后 10 天 左右有指趾脱皮,部 分可见肛周脱皮
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其他临床表现 心血管系统 心肌炎、心包炎、心内膜炎 听诊:心脏杂音、心律失常、心音减弱
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其他临床表现 消化系统 腹泻、呕吐、腹痛 胆囊肿大 麻痹性肠梗阻 轻度黄疸、 ALT
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其他临床表现 泌尿系统 蛋白尿、沉渣中白细胞增多 呼吸系统 咳嗽、流涕、肺部异常阴影 骨骼关节 疼痛、肿胀 神经系统 惊厥、意识障碍、面神经麻 痹、四肢痛、无菌性脑膜炎
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Clinical symptoms and signs of Kawasaki disease
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实验室检查 心电图 : PR 间期、 QT 间期延长、异常 Q 波、 QRS 低电压、 ST-T 改变、心律失常 胸片 : 心影增大 超声心动图 冠状动脉扩张 冠状动脉瘤 冠状动脉血栓形成 心包积液、瓣膜反流、心功能减退
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实验室检查 WBC 伴核左移 PLT ESR CRP ALB 2-G 轻度贫血
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诊断 川崎病的诊断主要根据患儿具有 ≥5d 的发热且至 少具有 5 项主要临床特征中 4 项 因为诊断标准的基本临床表现并非特异,所以 KD 的诊断还需除外具有类似临床表现的其他疾 病
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诊断- 不完全川崎病 1) 诊断标准 6 项只有 3 项,但在病程中超声心动图或 血管造影证明有冠状动脉瘤者 ( 多见于 8 岁年长儿 ) ,属重症 2) 诊断标准 6 项中只有 4 项,但可见冠状动脉壁辉度 增强 ( 提示有冠状动脉炎 ) 。应除外其他感染性疾 病 ( 病毒性感染、葡萄球菌感染、溶血性链球菌 感染、耶尔森菌感染等 )
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诊断- 不完全川崎病 对于婴儿( <1 岁),除发热外,仅有其他诊断标 准 5 项中的 1 项或 2 项,可考虑不完全 KD 美国 2004 年 KD 标准中规定,小婴儿除发热外, 仅有任何一项临床表现者,无其他原因可解释发 热者,应该进行心超检查 Circulation. 2004;110:2747-2771
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诊断- 不完全川崎病 多项有关不完全 KD 的研究均发现,不完全 KD 患 儿的临床特征比典型 KD 患儿要少,但是其实验 室指标却与典型 KD 患儿表现一致 虽然 KD 患儿的实验室指标的改变并非特异,但 注重其实验室指标的改变非常有助于不完全 KD 的诊断
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诊断 不完全川崎病诊断的参考项目: ① BCG 接种处再现红斑 ②血小板数显著增多 ③ C- 反应蛋白、血沉明显增加 ④超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强 ⑤心脏杂音 ( 二尖瓣关闭不全或心包摩擦音 ) ⑥低白蛋白血症、低钠血症 ⑦ BNP 在 KD 患儿急性期有明显升高,并且具有一 定的特异性
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不完全 KD 疑 似患儿的评估
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鉴别诊断 猩红热 渗出性多形红斑 类风湿关节炎 败血症 出疹性病毒感染
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心血管并发症 冠状动脉炎 首要病变,部分可形成冠脉扩张或动脉瘤 心肌缺血或梗死 室壁瘤 乳状肌功能失调二尖瓣反流 心脏炎 ( 心肌炎、心包炎 ) 充血性心力衰竭 心律失常
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冠状动脉造影
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冠状动脉病变高危因素 日本 Kobayashi 应用多元回归分析方法,初步建立了 预测 IVIG 不反应和并发冠脉损害的高危评分指标: 血钠 ≤133 mmol / L(2 分 ) AST≥100 IU / L(2 分 ) IVIG 初始治疗时间 <4 d(2 分 ) 血中性粒细胞分类 ≥0.8(2 分 ) CRP≥100 mg/L(1 分 ) 年龄 <1 岁 (1 分 ) PLT≤300× 10 9 / L(1 分 ) 评估积分在 7 分以上,则为 KD 并发 CAL 的高危人群
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冠状动脉瘤 冠状动脉瘤的诊断 : 二维超声心动图 冠状动脉造影 螺旋 CT 磁共振
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冠状动脉瘤 中国儿童正常冠状动脉主干内径 ( 二维超声 心动图 ): 小于 3 岁 <2.5mm 3-9 岁 <3mm 9-14 岁 <4.5mm 冠状动脉内径超过正常范围或局部扩张,即可诊 断冠状动脉扩张或动脉瘤形成
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冠状动脉瘤 类型: 弥漫型、球囊状型、梭状型及小瘤或扩 张型 分级: 8mm 为 3 级称巨大动脉瘤 部位: 绝大多数发生于冠状动脉主干近端,其 次为右冠状动脉近段、左前降支、右冠状动脉中 段及左回旋支
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其他并发症 胆囊炎 无菌性脑膜炎 无菌性尿道炎 关节炎 中耳炎 肺炎
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治疗 IVIG 剂量: 2g/kg/day×1 天或 1g/kg/day×2 天 时机: 病程 10 天内( 7 天内疗效更佳) 但 5 天内给予该治疗并不能更好预防心血管后 遗症
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治疗 Aspirin 30~50mg/kg/day ,分 3 次,热退 2 - 3 天后, 3~5mg/kg/day ,每天 1 次,如无冠状动脉病变, 血小板正常,炎症指标正常约持续 6 - 8 周停药, 冠脉有病变者,则维持到冠脉恢复正常
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治疗 肾上腺皮质激素 目前有争议 不作为首选 对于 IVIG 无反应型 KD 应用激素争议较少 剂量不统一
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治疗 潘生丁 3~5mg/kg/day ,分 3 次 有冠状动脉轻中度扩张,血小板持续增高,炎症 指标持续增高( ESR , CRP , WBC 和中性粒细 胞) 华法令和溶栓 巨大冠状动脉瘤形成或血栓形成
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治疗- 丙球无反应型川崎病 定义: 在川崎病早期,给予 IVIG 治疗后 36-48 h 后发热不退 ( 体温 >38 ℃ ) 或退热 2 ~ 7 d 后再现发 热并伴至少一项川崎病主要临床特征,称之为 IVIG 无反应型
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治疗- 丙球无反应型川崎病 追加 IVGG 肾上腺皮质激素 乌司他丁(中性粒细胞蛋白酶抑制剂) 抗细胞因子疗法:血浆置换、已酮可可碱、 阿昔单抗、英利昔单抗 细胞毒性药物:环磷酰胺、环孢素 A 、甲氨 蝶呤
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治疗- 巨大冠状动脉瘤 Aspirin+ 潘生丁或 Aspirin+ 华法令持续应用至冠 状动脉病变消失 介入 外科手术
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关于免疫接种 一般在川崎病发生 6 个月后进行 IVIG 阻滞活的病毒疫苗复制及后天获得性免疫 建立 一些自身免疫性疾病包括系统性血管炎,在应用 活的或死的疫苗后病情可能会突然恶化
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随访 超声心动图:入院时, 2 周, 1 月, 2 月, 3 月, 6 月, 1 年,以后每年 1 次 如病情重,怀疑早期出现冠状动脉病变,宜尽早 进行超声心动图和心电图检查 随访过程中根据需要结合心电图、心血管造影 CT 、 MRA 等检查
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