肺 結 核肺 結 核肺 結 核肺 結 核 肺 結 核 林榮祿 醫師 馬偕紀念醫院 胸腔內科. 2 結核病 疫情 (Epidemiology) – 全球疫情 (Global) – 台灣 (Taiwan) 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 診斷 (Diagnosis)

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1 肺 結 核肺 結 核肺 結 核肺 結 核 肺 結 核 林榮祿 醫師 馬偕紀念醫院 胸腔內科

2 2 結核病 疫情 (Epidemiology) – 全球疫情 (Global) – 台灣 (Taiwan) 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 診斷 (Diagnosis) – 微生物及病理 (Microbiology & pathology) – 胸部Ｘ光 (Chest X-ray) – 臨床症狀 (Clinical symptoms & signs) 治療 (Treatment) – 抗結核藥物處方 (Anti-TB regimens) – 藥物副作用 (Adverse effects) – 多重抗藥性肺結核 (Multidrug resistant TB, MDRTB) 感染控制 (Infection control)

3 3 全球疫情 全球大約已有 1/3 人口感染結核菌，每一秒就有一人感染結核 全球每年約有九百萬新增病人，而現有結核病人數則高達一千六 百多萬人 每年全球死於結核病的人數約三百萬人，是目前全球單一病原引 起最多死亡的傳染病 結核防治計畫不完善、愛滋病盛行及全球人口快速流動，更加速 了結核病的傳播 世界衛生組織於 1993 年宣佈結核病為全球緊急危機 (a global emergency ），呼籲世界各國能加強結核病防治工作，積極推薦 短程直接觀察治療法（ Directly Observed Treatment Short- course, DOTS ）

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5 5 25 - 49 50 - 99 100 - 300 0 - 9 10 - 24 300 or more No estimate Rate per 100 000 Estimated TB incidence rates, 2000 The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. Global Tuberculosis Control. WHO Report 2002. WHO/CDS/TB/2002.295

6 6 年度確診登記數年中人口數每十萬人口發生率 2002180132246317280.19 2001144862234112064.84 2000139102218452962.70 1999134962201048961.32 1998141692183570364.89 1997153862163412471.10 1996115912144143254.10 台灣歷年結核病發生率

7 7 台灣歷年結核病死亡率及佔死因排名 結核病死亡率 ( 每十萬人口 ) 死亡人數 佔全死因排名 2001 年 5.811299 第 12 位 2000 年 6.911534 第 12 位 1999 年 6.881515 第 12 位 1998 年 6.931513 第 12 位 1997 年 7.481619 第 12 位 1996 年 7.92 第 12 位

8 8 SARS 台灣疫情 (Update:2003/09/26, CDC, Taiwan )

9 9 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 病原 (pathogen) 病原 (pathogen) – 結核菌（ tubercle bacilli ）學名 Mycobacterium tuberculosis – 不易染色，一旦染上色，不易被強酸脫色，故又 稱抗酸菌（ acid-fast bacilli, AFB ） – 分裂速度很慢，大約 20-30 小時分裂一次 – 好氧性的抗酸性細菌 – 目前尚無研究指出其會製造內毒素或外毒素，所 以受到感染之後，不會立即產生反應

10 10 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 飛沫傳染 (aerosol transmission) 飛沫傳染 (aerosol transmission) – 結核菌必須包在飛沫（ aerosol droplet ）中才能達 到感染的效果 – 當一個傳染性肺結核病患在吐痰、咳嗽或打噴嚏 時，含有結核菌的痰有機會變成細小的飛沫漂浮 到空氣中 – 飛沫直徑小到 5μm 以下時便可能直接進入正常人 的肺泡，躲過宿主原有的呼吸道纖毛防衛機制 （ mucociliary system ），直接與肺泡巨噬細胞接 觸

11 11 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 感染（ infection ） 感染（ infection ） – 結核菌進入體內後經過約 6 至 8 週的繁殖，激發宿主細胞型 免疫反應（ host cellular mediated immunity ） – 經過宿主免疫控制過程後，初發病灶（ primary foci ）通常 自然好轉，並不立即發病，然而此時結核菌並未完全清除， 仍有少數結核菌仍潛伏在體內伺機發病 – 如果宿主細胞型免疫功能不全，結核菌即可能以初發病灶為 根據地發病，即為初發性結核病（ progressive primary TB ） – 一般兒童型的肺結核、結核性腦膜炎、粟粒性肺結核多屬這 類結核病

12 12 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 發病（ active disease ） 發病（ active disease ） – 經過初次感染後約 6-8 週，結核菌素皮膚試驗（ tuberculin skin test ）呈陽性反應 – 初感染之後，一般人終其一生體內結核菌再度活化而發病 （ reactivation ）的機率約為 10% ，其中約有一半是在感染 後的前 2 年發病，第 1 年的危險性最大，以後每年發病機 會逐年遞減，但終生均有發病可能 – 如為 HIV 陽性者，則每年結核病發病的危險性高達 7-10% （ Selwyn, 1989 ） – 得到感染的一般人（結核菌素皮膚試驗陽性個案）有 90% 終其一生不會發病。

13 13 (N Engl J Med, Vol. 345, No. 3, 2001)

14 14 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 傳染性 (infectivity) 傳染性 (infectivity) – 不是每個結核病患都具有傳染性 – 單純肺外結核的病患就不具傳染性 – 非活動性肺結核，病灶早已鈣化結疤，亦不具傳 染性 – 傳染性肺結核病患在吐痰、咳嗽或打噴嚏時，含 有結核菌的痰有機會變成飛沫漂浮到空氣中，太 大顆的飛沫直接掉到地上、太小顆的立即蒸發， 要形成介於 1-5μm 穩定有效傳染性飛沫機會並不 大

15 15 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 影響傳染性之因素 影響傳染性之因素 – 排至空氣中之菌量 開洞病灶可達 10 10 菌量 開洞病灶可達 10 10 菌量 – 空氣中之細菌濃度 空間大小 空間大小 通氣量 通氣量 – –Ventilation rate ≧ 6 air changes per hour (ACH) in TB isolation room – 暴露時間長短 – 受暴露者免疫狀態

16 16 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 結核菌素 (tuberculin), PPD test 結核菌素 (tuberculin), PPD test – 結核菌素是萃取自結核菌的蛋白質 – 人體第一次受到結核菌侵入後，無論是自然感染或人工感染（卡 介苗接種），一般都在 6 至 8 週後，結核菌素測驗反應由陰性轉為 陽性 – 結核菌素測驗之用途 幫助診斷：未曾接種過卡介苗，而結核菌素測驗反應陽性者， 表示曾被結核菌感染過 （請注意： “ 感染 ” 不一定代表 “ 發病 ” ） 幫助診斷：未曾接種過卡介苗，而結核菌素測驗反應陽性者， 表示曾被結核菌感染過 （請注意： “ 感染 ” 不一定代表 “ 發病 ” ） 結核病流行病學調查方法之一，由結核病感染率之高低，可瞭 解結核病流行的情形 結核病流行病學調查方法之一，由結核病感染率之高低，可瞭 解結核病流行的情形 作為檢查結核病接觸者方法之一，篩選已受感染者 作為檢查結核病接觸者方法之一，篩選已受感染者 卡介苗接種後效果之評價 卡介苗接種後效果之評價

17 17 致病機轉及傳染 (Pathogenesis and transmission) 卡介苗預防接種 (BCG vaccination) 卡介苗預防接種 (BCG vaccination) – 卡介苗是用牛型結核菌，經人工繼代培養並減毒後的活性疫 苗。將之注入人體，不會使人致病，但可產生抵抗力 – 接種卡介苗之目的係在人體尚未受到第一次自然感染前，先 用疫苗造成人工感染，使人體免疫系統認識結核菌抗原，以 避免有害的結核菌在初次自然感染時引發進行性初發性結核 病，故最好能在 1 歲之內完成卡介苗初次接種 – 卡介苗無法完全避免結核病感染，目前僅確定可防止兒童致 嚴重感染，如結核性腦膜炎 – 卡介苗會影響 PPD 之判讀結果約十年

18 18 結核病診斷 微生物 微生物 – 耐酸性染色 （ AFB smear ） – 分枝桿菌培養 (Mycobacterial culture) – 分子生物 (Molecular biology)  Polymerase chain reaction (PCR)  Gen probe  etc. 病理組織切片 病理組織切片 胸部Ｘ光 胸部Ｘ光 臨床症狀 臨床症狀 嘗試性治療 (therapeutic trial) 嘗試性治療 (therapeutic trial)

19 19 Carbolfuchsin AFB Smear

20 20 Fluorochrome AFB Smear

21 21 Pathology – tubercle & granuloma

22 22 Pathology – caseous necrosis

23 23 肺結核胸部Ｘ光表現

24 24 肺結核 – 兩側上肺葉浸潤

25 25 肺結核 – 纖維化、鈣化

26 26 肺結核 – 重度開放性

27 27 粟粒性結核 Miliary TB

28 28 粟粒性肺結核

29 29 肺結核症狀 咳嗽 咳嗽 咳血 咳血 體重減輕 體重減輕 倦怠 倦怠 夜間盜汗 夜間盜汗 發燒 發燒 呼吸困難 呼吸困難 胸痛 胸痛 單獨從症狀很難區別是肺結核、肺炎、肺癌 、或其他疾病，若有疑問應即諮詢醫師

30 30 結核病治療之演進 抗結核藥物之前 (Pre-chemotherapy era) 抗結核藥物之前 (Pre-chemotherapy era) 療養院 療養院 塌陷治療（ collapse therapy ） 塌陷治療（ collapse therapy ） 人工氣胸（ artificial pneumothorax ） 人工氣胸（ artificial pneumothorax ） 乒乓球置入術（ plombage) 乒乓球置入術（ plombage) 抗結核藥物時代 (Chemotherapy era) 抗結核藥物時代 (Chemotherapy era) 1944 年 Waksman 發現了鏈黴素（ Streptomycin ） 1944 年 Waksman 發現了鏈黴素（ Streptomycin ） 1952 年發現 Isoniazid 1952 年發現 Isoniazid 在結核病化學藥物治療的時代，影響結核病治療成功 與否的重要因素，已不再是休息、療養、飲食、氣候、 或疾病嚴重程度，而取決於處方藥物組合是否適當、 治療期間是否足夠、及病人是否規則服藥 在結核病化學藥物治療的時代，影響結核病治療成功 與否的重要因素，已不再是休息、療養、飲食、氣候、 或疾病嚴重程度，而取決於處方藥物組合是否適當、 治療期間是否足夠、及病人是否規則服藥

31 31 結核病的治療： 1944 年開始化學藥物治 療，之前只能依賴療養

32 32 抗結核藥物 第一線抗結核藥物 第一線抗結核藥物 Isoniazid (INH), Rifampin (RIF), Pyrazinamide (PZA), Streptomycin (SM), and Ethambutol (EMB) Isoniazid (INH), Rifampin (RIF), Pyrazinamide (PZA), Streptomycin (SM), and Ethambutol (EMB) 第二線抗結核藥物 第二線抗結核藥物 Capreomycin, Kanamycin, Ethionamide, Para- aminosalicylic acid (PAS), Cycloserine, Amikacin, Thiacetazone, 4-Quinolones (ciprofloxacin and ofloxacin), Rifamycin derivatives (rifabutine), Macrolides (roxithromycin), Amoxicillin or Ticarcillin with clavulinic acid Capreomycin, Kanamycin, Ethionamide, Para- aminosalicylic acid (PAS), Cycloserine, Amikacin, Thiacetazone, 4-Quinolones (ciprofloxacin and ofloxacin), Rifamycin derivatives (rifabutine), Macrolides (roxithromycin), Amoxicillin or Ticarcillin with clavulinic acid 一般來說，第二線藥物效果較差、毒性較大、 較不易使用、比第一線藥物更容易產生抗藥 性、也比第一線藥物貴 一般來說，第二線藥物效果較差、毒性較大、 較不易使用、比第一線藥物更容易產生抗藥 性、也比第一線藥物貴

33 33 兩階段抗結核藥物治療 第一階段 第一階段 儘快清除快速生長及細胞內之活菌 （ Requires maximum effectiveness at eradicating as many viable organisms as possible, which is from the rapidly growing and intracellular subpopulations ） 儘快清除快速生長及細胞內之活菌 （ Requires maximum effectiveness at eradicating as many viable organisms as possible, which is from the rapidly growing and intracellular subpopulations ） 需 2 至 3 個月的時間完成 需 2 至 3 個月的時間完成 INH, RIF, PZA + EMB (or SM) INH, RIF, PZA + EMB (or SM)

34 34 兩階段抗結核藥物治療 第二階段 第二階段 清除持續存活之細菌 ( 間歇性生長之族群 ) 清除持續存活之細菌 ( 間歇性生長之族群 ) 使用 RIF 可使此階段縮短至最少四個月 完成 使用 RIF 可使此階段縮短至最少四個月 完成 如果 RIF 未使用 ( 因為抗藥性或副作用 ) ， 此階段就必需延長 如果 RIF 未使用 ( 因為抗藥性或副作用 ) ， 此階段就必需延長 INH, RIF + EMB (or SM) INH, RIF + EMB (or SM)

35 35 抗結核藥物治療原則 多種有效的結核藥物合併使用 多種有效的結核藥物合併使用 清除不同宿主環境中結核菌 清除不同宿主環境中結核菌 降低抗藥性產生之機率 降低抗藥性產生之機率 藥物須按規服用 藥物須按規服用 治療期間須夠長 治療期間須夠長 至少須 6 至 9 個月，若治療期間不夠長，停藥後結核病 易復發 至少須 6 至 9 個月，若治療期間不夠長，停藥後結核病 易復發 若因抗藥性需加藥時，切忌單獨逐一加藥，以免 更進一步產生多重抗藥性 若因抗藥性需加藥時，切忌單獨逐一加藥，以免 更進一步產生多重抗藥性 所有培養陽性菌株皆需做藥物敏感試驗 所有培養陽性菌株皆需做藥物敏感試驗

36 36 肺外結核 若驗痰陰性，不需隔離 結核性肋膜炎以結核病標準治療方式治 療 其他肺外結核如粟粒性結核、結核性腦 膜炎、骨關節結核、泌尿生殖器結核、 腸胃道結核等，宜治療一年 淋巴腺結核可能須治療更久的時間

37 37 副作用的偵測 大多數的結核藥物副作用都發生在治療的前期 在初次訪視病患，核對藥物使用情形、辦理衛教的同 時，必須主動詢問病患是否出現副作用 詢問副作用的方式，避免開放式的：「吃藥有哪裏不 舒服嗎？」而應以意義明確條列方式詢問 問題內容則應避免過度專業：「有痛風嗎？有肝炎 嗎？」 建議問題如下： □食慾不振□噁心嘔吐□眼白變黃□視力模糊□紅綠燈看不清楚 □胃部不適□腹瀉□容易疲倦□皮膚癢□皮膚起疹 □皮膚出現出血斑□關節痛□手腳麻木□以上均無

38 38 抗藥性結核 (Drug resistant TB) 抗藥性產生機轉 抗藥性產生機轉 源自結核菌在分裂中，即可能經由自然的隨機突變而產生對某種 藥物的抗藥性 源自結核菌在分裂中，即可能經由自然的隨機突變而產生對某種 藥物的抗藥性 同時對兩種藥物產生抗藥突變之機率，為個別機率之相乘 同時對兩種藥物產生抗藥突變之機率，為個別機率之相乘 錯誤之抗結核藥物處方組合、或服藥順從性差，導致篩選出抗藥 性菌株 錯誤之抗結核藥物處方組合、或服藥順從性差，導致篩選出抗藥 性菌株 原發抗藥性（ primary resistance ） 原發抗藥性（ primary resistance ） 受到抗藥性結核菌感染後發病，尚未接受治療，結核菌已有抗藥 性 受到抗藥性結核菌感染後發病，尚未接受治療，結核菌已有抗藥 性 續發抗藥性（ secondary or acquired resistance ） 續發抗藥性（ secondary or acquired resistance ） 若病人原來的結核菌不具抗藥性，經不當治療後產生抗藥性 若病人原來的結核菌不具抗藥性，經不當治療後產生抗藥性 多重抗藥性結核 多重抗藥性結核 定義為同時對 INH & RIF 產生抗藥性 定義為同時對 INH & RIF 產生抗藥性

39 39 多重抗藥性結核 ( Multidrug resistant TB, MDRTB) 定義為同時對 INH & RIF 產生抗藥性 定義為同時對 INH & RIF 產生抗藥性 由於重複不斷的篩選而造成 由於重複不斷的篩選而造成 產生多重抗藥性之危險因素 產生多重抗藥性之危險因素 菌量多之結核病灶 菌量多之結核病灶 先前治療過之病人 先前治療過之病人 服藥順從性差之病人 服藥順從性差之病人 錯誤之抗結核藥物處方組合 錯誤之抗結核藥物處方組合 預防多重抗藥性結核 預防多重抗藥性結核 治療結核病應儘可能採用固定成分複方製劑，杜絕因病人選擇服 藥，只服單一結核藥物，而發生任何抗藥性結核菌的機會 治療結核病應儘可能採用固定成分複方製劑，杜絕因病人選擇服 藥，只服單一結核藥物，而發生任何抗藥性結核菌的機會

40 40 都治計畫（ＤＯＴＳ） Directly Observed Treatment, Short-course 短程直接觀察治療 2001 年世界衛生組織提出「任何人都有權接受都 治」的理念2001 年世界衛生組織提出「任何人都有權接受都 治」的理念 經由嚴密的直接觀察，看著個案服下每一劑藥物， 確保個案能夠治癒，以有效切斷傳染源，並且預 防多重抗藥性細菌產生。 經由嚴密的直接觀察，看著個案服下每一劑藥物， 確保個案能夠治癒，以有效切斷傳染源，並且預 防多重抗藥性細菌產生。 以標準治療方式，直接監督治療，「送藥到手， 服藥入口，吞了再走」 以標準治療方式，直接監督治療，「送藥到手， 服藥入口，吞了再走」 許多國家實施都治的經驗不但證明都治在提高完 治率、降低發生率、死亡率、失落率上的實質效 益，也顯示都治可以成功克服愛滋病毒併存、抗 藥性細菌的問題 許多國家實施都治的經驗不但證明都治在提高完 治率、降低發生率、死亡率、失落率上的實質效 益，也顯示都治可以成功克服愛滋病毒併存、抗 藥性細菌的問題

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