社区获得性肺炎 (CAP) 诊治进展. CAP 流行病学特征 发病情况（美国） – 每年有 2  3 百万人患 CAP –500 ， 000 CAP 患者需住院治疗 –45 ， 000 人左右因此导致死亡，居主要致死病因的第六位 病原体构成谱 – 非典型致病原所占比重不断升高 – 随地区、人群、季节等因素而变化.

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1 社区获得性肺炎 (CAP) 诊治进展

2 CAP 流行病学特征 发病情况（美国） – 每年有 2  3 百万人患 CAP –500 ， 000 CAP 患者需住院治疗 –45 ， 000 人左右因此导致死亡，居主要致死病因的第六位 病原体构成谱 – 非典型致病原所占比重不断升高 – 随地区、人群、季节等因素而变化 Bartlett JG,et al.Clin Infect Dis 1998,26:811-838

3 346 名 CAP 患者的病原学构成 ( 以色列 ) Liebe SD,et al. Thorox 1996,51:179-184 肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体 军团菌属 43% 29.2% 17.9% 16.2%

4 109 位 CAP 患者中病原体分布 Ruis SA,et al.Am J Med 1999:106:385-390 17 30 22 35 13 17 常规方法＋细针活检（ n=90 ） 常规方法检测（ n=54 ） 肺炎链球菌肺炎衣原体肺炎支原体

5 欧洲的临床研究 显示，在 CAP 住 院患者中非典型 病原菌的发病率 分别是第 2 、 4 、 5 位。 Mark Woodhead, CAP Guidelines-An Lntermational Comparison, Chest 1998; 113:183s-187s 051015202530 肺炎链球菌 肺炎衣原体 病毒 肺炎支原体 嗜肺军团菌 流感嗜血杆菌 革兰阴性肠肝菌等 鹦鹉热衣原体 伯氏考克斯体 金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌 其它 发病率 (%) 10 个欧洲国家 26 个前瞻性研究 5961 位 CAP 住院患者

6 北美的临床研究显示，在 CAP 门诊患者中非典型病原菌 的诊断率最高达 55% (1995 年 ) Adapted from File et al. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:569-592. 0 10 20 30 40 50 60 肺炎支原体 肺炎衣原体 军团菌 门诊患者 1991 门诊患者 1995 门诊患者 1996 住院患者 1990 住院患者 1995 住院患者 1997 30 ％ 55 ％ 41 ％ 15 ％ 8％8％ 44 ％

7 住院成人患者的 CAP 病因 肺炎链球菌 肺炎支原体肺炎衣原体 军团菌 流感嗜血杆菌 伯氏考克柯斯体 其它 病毒 Porath A, et al. The epidemiology of CAP among hospitalized adults. J Infect 1997:34(1):41-48

8 Bartlett JG,et al.Clin Infect Dis 1998,26:811-838 Am J Respir Crit Care Med Vol 163. P 1730-1754,2001 非典型病原体感染在 CAP 中占重要地位 不典型致病原在 CAP 中占 3  40% 肺炎支原体感染在 CAP 中占 2-30% 肺炎衣原体感染在 CAP 中占 6-22% 军团菌属感染在欧美 CAP 中占 2-15%

9 非典型病原体的重要性在不断增加 非典型病原体已成为引起 CAP 前几位的病原体 有报道在 CAP 中非典型病原体的发病率要高于细菌感染

10 CAP 1999 年 Moola 等报道 – 肺炎支原体感染占 25% – 肺炎链球菌占 22% 1993 年 Antela 等报道 – 肺炎支原体为最常见的病原菌占 33% – 细菌性肺炎只占 31% ， – 其中肺炎链球菌占 17% 非典型病原体的重要性在不断增加

11 非典型致病原可能取代肺炎链球菌 成为 CAP 最重要的病原体 1990 年 ~1993 年斯堪的那维亚的一项多中心研究显示： 50% 的患者单独或混合有不典型致病原感染 除外混合感染后 Norrby SR,et al.J Antimicrob Chemother 1997,39:499-508 — 肺炎支原体占 17% — 肺炎衣原体占 14% — 军团菌属占 3% — 肺炎链球菌仅占 9% — 肺炎支原体占 17% — 肺炎衣原体占 14% — 军团菌属占 3% — 肺炎链球菌仅占 9%

12 可能影响病原体调查结果的因素

13 混合感染 CAP 的混合感染率高达 15% -38% 左右，尤其是肺炎链球菌合 并 肺炎衣原体感染 Lim 等报道 1998-1999 英国 CAP 的混合感染率为 28% Kauppinen MT,et al. JID,1995;172:1330-1335. — 在肺炎链球菌感染患者中，约有 47% 患者存在多重感染，其中 1/3 合并肺炎衣原体感染； 1/3 合并肺炎衣原体感染； — 在肺炎衣原体感染患者中， 74% 患者为混合感染，其中 80% 合 并 肺炎链球菌感染。 肺炎链球菌感染。 — 在肺炎链球菌感染患者中，约有 47% 患者存在多重感染，其中 1/3 合并肺炎衣原体感染； 1/3 合并肺炎衣原体感染； — 在肺炎衣原体感染患者中， 74% 患者为混合感染，其中 80% 合 并 肺炎链球菌感染。 肺炎链球菌感染。

14 社区获得性肺炎病原体 流行病学调查 北京 （ 2001/11-2002/6 ）

15 研究背景与目的 近年来，随着对非典型病原体的认识，其在下呼吸道感染中的地位逐 渐被人们所重视。 在我国，由于检测方法的限制，这方面很少有大样本的报告。 为提高对非典型病原体的认识，对社区获得性肺炎的病原体进行流行 病学调查。

16 参与单位 解放军总医院 北京大学第三医院 北京友谊医院 海军总医院

17 临床资料 收集 2001 年 11 月至 2002 年 6 月解放军总医院、北京大学第三 医院、北京友谊医院、海军总医院社区获得性肺炎患者共 103 例。 年龄 18  86 岁，平均年龄 42.56  20.32 岁，男性 61 例，女性 42 例。 合并心、肺、肝部疾病或糖尿病者为 26 例，患者均无呼吸道 反复感染史。

18 临床资料 取患者急性期及恢复期静脉血及急性期尿标本、痰标 本（无痰者留取咽拭子）进行检测。

19 检测方法 目前三种非典型病原体的推荐检测方法： – 肺炎支原体 颗粒凝集法（ PA ）检测血清抗体 – 嗜肺军团菌 间接荧光抗体法（ IFA ）检测血清抗体 – 肺炎衣原体 微量免疫荧光法（ MIF ）检测血清抗体

20 结 果

21 103 例 CAP 患者, 共有 50 例患者检测到病原体， 检出率为 48.5% ，其中 6 例患者存在混合感染。 北京地区 CAP 病原学流行病学调查研究 11.7 8.7 6.8 22.3 2.9 1.9 0 5 10 15 20 25 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯菌 肺炎支原体 嗜肺军团菌 肺炎衣原体 病原体检出率（ % ）

22 50 例有病原学诊断患者的病原体分布情况 单独感染病原体例数混合感染病原体例数 肺炎支原体 18 肺炎支原体 + 肺炎链球菌 3 肺炎链球菌 8 肺炎支原体 + 肺炎衣原体 1 流感嗜血杆菌 8 肺炎支原体 + 流感嗜血杆菌 1 肺炎克雷伯菌 7 肺炎链球菌 + 嗜肺军团菌 1 嗜肺军团菌 2 肺炎衣原体 1

23 23 例肺炎支原体患者的年龄分布

24 23 例肺炎支原体患者发病月份分布

25 虽然应用了多种检测手段， 103 例患者中仍有一半左右的患者未找到 病原体。大多数入选患者就诊前应用过抗生素治疗可能是其主要原因 。 103 例患者中共有 27 例患者（去除 1 例混合感染）诊断为非典型病原体 感染，占调查总人数的 26.2% ，与细菌感染率相似。 肺炎支原体感染为 23 例，占非典型病原体的 85.2% ，占调查总人数的 22.3% ，其感染率已超过肺炎链球菌。 肺炎支原体感染尤以 11 月、 12 月发病率为高，且以 40 岁以下多见，与 国外报道相符。 103 名 CAP 患者中 6 例存在混合感染（ 5.8% ）， 5 例为肺炎支原体混合 其他病原体所致， 4 例为肺炎链球菌混合其他病原体感染。 讨论

26 各国成人社区获得性肺炎治疗指南

27 ATS 成人 CAP 治疗指南中阿奇霉素的应用 所有 CAP 病人都可能感染肺炎衣原体、肺炎支原体和 军团菌，其感染形式可以是单独感染，也可能是混合 感染的病原体之一 ； 细菌和非典型病原体合并感染的病情比单纯细菌感染 更严重，混合感染对临床病程有影响 ，如果治疗方 案中包括一种大环内酯类药物 ，临床病程会更简单 。 所有 CAP 病人都可能感染肺炎衣原体、肺炎支原体和 军团菌，其感染形式可以是单独感染，也可能是混合 感染的病原体之一 ； 细菌和非典型病原体合并感染的病情比单纯细菌感染 更严重，混合感染对临床病程有影响 ，如果治疗方 案中包括一种大环内酯类药物 ，临床病程会更简单 。 痰培养方法鉴定出的病原菌中最多见的 是肺炎球菌（占所有 CAP 的 9 – 20% ）； 血清学检测的最常见病原菌是肺炎支原 体（占所有 CAP 发病次数的 13-37% ） 。 痰培养方法鉴定出的病原菌中最多见的 是肺炎球菌（占所有 CAP 的 9 – 20% ）； 血清学检测的最常见病原菌是肺炎支原 体（占所有 CAP 发病次数的 13-37% ） 。

28 美国胸科学会的成人 CAP 治疗指南 —— 新一代大环内酯类：阿奇霉素 1. 门诊病人，无心肺疾病史，无变化因素 —— 新一代大环内酯类：阿奇霉素 —— β- 内酰胺类 + 大环内酯类 2. 门诊病人，有心肺疾病史和 / 或其他变化因素（ DRSP 或革兰阴性菌的危险因 素） —— β- 内酰胺类 + 大环内酯类 3. 住院病人，未进入 ICU ，具备下列特征： —— 静脉 β- 内酰胺类 + 静脉或口服大环内酯类 a. 心肺疾病和 / 或其他影响因素 —— 静脉 β- 内酰胺类 + 静脉或口服大环内酯类 —— 单用静脉阿奇霉素 b. 无心肺疾病，无其他变化因素 —— 单用静脉阿奇霉素 4.ICU 病人，具备下列特征： —— 静脉用 β- 内酰胺类 + 静脉用大环内酯类（阿奇 霉素） a. 无铜绿假单胞菌危险因素 —— 静脉用 β- 内酰胺类 + 静脉用大环内酯类（阿奇 霉素） —— 部分静脉用抗假单胞菌 β- 内酰胺类 + 静脉用氨 基糖苷类 + 静脉用大环内酯类（阿奇霉素） b. 有铜绿假单胞菌危险因素 —— 部分静脉用抗假单胞菌 β- 内酰胺类 + 静脉用氨 基糖苷类 + 静脉用大环内酯类（阿奇霉素）

29 阿奇霉素 阿奇霉素为治疗门诊 CAP 一线用药 美国耐药肺炎链球菌治疗工作小组推荐

30 欧洲各国成人 CAP 治疗指南 轻度患者 大环内酯类 大环内酯类为一线用药 轻度患者 大环内酯类 大环内酯类为一线用药 重度患者 大环内酯、 β- 内酰胺类 联合大环内酯、 β- 内酰胺类 重度患者 大环内酯、 β- 内酰胺类 联合大环内酯、 β- 内酰胺类

31 青壮年、无基础疾病门诊患者 大环内酯类可 大环内酯类可为一线用药 青壮年、无基础疾病门诊患者 大环内酯类可 大环内酯类可为一线用药 老年人或有基础疾病， 大环内酯类 联合大环内酯类 老年人或有基础疾病， 大环内酯类 联合大环内酯类 需住院患者 大环内酯类 联合大环内酯类 新大环内酯类 或单用新大环内酯类 需住院患者 大环内酯类 联合大环内酯类 新大环内酯类 或单用新大环内酯类 重症患者 大环内酯类 联合大环内酯类 重症患者 大环内酯类 联合大环内酯类 中国成人 CAP 治疗指南

32 氮 - 甲基基团 15 元环 阿奇霉素 N CH 3 14 元环 红霉素 克拉霉素 16 元环 螺旋霉素 交沙霉素 麦迪霉素 罗红霉素 大环内酯类的化学结构

33 抗菌谱特点 新大环内酯类的抗菌谱比红霉素等的抗菌谱广 红霉素等大环内酯对呼吸道常见病原菌流感杆菌等的抗菌作用 差 阿奇霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌、空肠弯曲菌的抗菌活性最 强 阿奇霉素对淋球菌的抗菌活性最强 克拉霉素和罗红霉素对嗜肺军团菌的活性较好 阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素对肺炎链球菌、百日咳杆菌、 肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体的体外活性相似

34 阿奇霉素药代动力学特点 口服吸收率 37% 单剂口服 500mg 后的血峰浓度 0.4mg/L 体内分布容积大，鼻窦分泌物、扁桃体、肺、前列腺 等组织浓度达到同期血浓度的 10-100 倍 中性粒细胞等细胞内浓度为细胞外的 79 倍 药物从组织中消除缓慢，消除半减期为 2-3 天 可以延长给药间隔，缩短疗程，提高病人对口服药治 疗的依从性 组织细胞内浓度高特别有利于治疗细胞内病原体感染

35 选择性转运机制，确保感染组织中高浓度 A= 阿奇霉素 感染的组织 病原菌 在感染部位释放出希舒美 A A A A 阿奇霉素在吞噬细胞中浓集 A A A A A A A 吞噬细胞携带希舒美并 向感染部位运送...

36 阿奇霉素在组织中的浓度高，持续时 间长，被吞噬细胞大量浓集，具有向 感染部位定向释放药物的特点，因此 可以直接向感染组织运送额外抗生素。 The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A) 吞噬细胞转运机制，确保感染组织中高浓度

37 单剂口服 500mg 阿奇霉素肺组织中的浓度高而持久 组织浓度高而持久，确保疗效 The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A) 血清 支气管黏膜 痰 肺泡巨噬细胞 5.0 10 30 40 50 0.01 0.1 0.2 0.5 1.0 12244872 96( 小时 ) 2.0 阿奇霉素的浓度 (mg/l) 化脓性链球菌 金葡菌 军团菌 MIC 90 (mg/l) 流感嗜血杆菌 肺炎衣原体 肺炎链球菌 卡他莫拉医 肺炎支原体 20 0.02 0.05

38 组织浓度高而持久，确保疗效 肺炎、蜂窝组织炎等组织感染需要抗生素在血管外 感染部位达到治疗浓度，持续高于 MIC 值的抗生素 组织浓度在决定临床疗效方面的意义远比血清峰浓 度重要 The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A) Chest 1999;116:535-538

39 阿奇霉素的释放可因感染的存在而增加 0 20 40 60 80 100 1.5 小时后 阿奇霉素释放的百分比 无感染金黄色葡萄球菌感染 23% 82% The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A)

40 组织中高浓度，确保体内疗效 虽然肺炎链球菌对大环内酯类的体外耐药率较高，但 较少有大环内酯类临床治疗 CAP 的失败报告 有报道体外耐大环内酯类的肺炎链球菌，用阿奇霉素 治疗，其中 75% 有效 S. Niederman, Medical Clinics of North America

41 结论 非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在社区获得性肺炎 中占据重要地位 非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在社区获得性肺炎 中占据重要地位 各国 CAP 治疗指南推荐大环内酯类（阿奇霉素）为治疗 门诊 CAP 一线用药 各国 CAP 治疗指南推荐大环内酯类（阿奇霉素）为治疗 门诊 CAP 一线用药 阿奇霉素抗菌谱广，同时覆盖 CAP 常见典型细菌和非典 型菌 阿奇霉素抗菌谱广，同时覆盖 CAP 常见典型细菌和非典 型菌 阿奇霉素独特药代动力学特点确保其体内有效抗菌活性 阿奇霉素独特药代动力学特点确保其体内有效抗菌活性 阿奇霉素每日一次，三天疗程, 更简便有效 阿奇霉素每日一次，三天疗程, 更简便有效