BRCA 基因突变和遗传性卵巢癌 苏州工业园区为真生物医药科技 有限公司

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1 BRCA 基因突变和遗传性卵巢癌 苏州工业园区为真生物医药科技 有限公司 http://weizhen.besture.com

2 目录 BRCA 基因背景介绍 BRCA 基因突变检测技术及比较 BRCA 突变检测的临床意义 BRCA 突变携带者的临床应对

3 BRCA 发现的历史 Hall JM et al, "Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21". Science 250 (4988): 1684–9. 通过对家族性乳腺癌患 者的家族史进行研究， 确定致病基因位于 17 染色体上 后续测序研究证实

4 BRCA1 的结构和生理功能 BRCA1 含有一个 Zinc Finger 域 BRCA 在修复双链 DNA 断裂 过程中起重要作用 Wang H et al, "BRCA1 proteins are transported to the nucleus in the absence of serum and splice variants BRCA1a, BRCA1b are tyrosine phosphoproteins that associate with E2F, cyclins and cyclin dependent kinases". Oncogene 15 (2): 143–57

5 BRCA2 的生理功能 BRCA 2 和 Rad51 络合，降低 dsDNA 之间的相互作用，使得断裂 DNA 的侵入 更见容易 Powell SN et al, “Roles of BRCA1 and BRCA2 in homologous recombination, DNA replication fidelity and the cellular response to ionizing radiation” Oncogene. 22(37):5784-91

6 BRCA 突变的临床意义 所有妇女一生患乳腺癌和卵巢癌的风险是 12.6% 和 1.72% BRCA1 基因突变妇女在 70 岁时患乳腺癌和卵巢癌的风险高达 72.8% 和 40.7% Brose MS et al, “Cancer Risk Estimates for BRCA1 Mutation Carriers Identified in a Risk Evaluation Program” J Natl Cancer Inst 18;94(18):1365-72

7 BRCA 突变的临床意义 本数据来自目前最大规模的遗传性乳腺癌及卵巢癌临床试验 EMBRACE Mavaddat N et al, “Cancer Risks for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: Results From Prospective Analysis of EMBRACE” J Natl Cancer Inst. 2013 Jun 5;105(11):812-22

8 BRCA 突变的检测手段

9 测序法

10 荧光定量 PCR – HRM 法 Wittwer CT et al, "High-resolution genotyping by amplicon melting analysis using LCGreen". Clin. Chem. 49 (6 Pt 1): 853–60

11 HRM 法的灵敏度和特异性 待检样本 DNA 浓度和 PCR 接近 最低可检测突变率： 3×0.0528/36.265 = 0.45% 特异性通过聚类算法，由程序控制 Unpublished Data

12 HRM 分析的应用 利用 HRM 能够有效的检测到 TP53 基因的突变 HRM 能够定量检测突变比例 Krypuy M, Ahmed AA, Etemadmoghadam D, et al. (2007). "High resolution melting for mutation scanning of TP53 exons 5-8". BMC Cancer 7: 168

13 HRM 分析的应用 MGMT 的甲基化在脑胶质瘤的用药和预后有重要应用 HRM 能够检测低至 1% 的 DNA 甲基化 Wojdacz TK, Dobrovic A (2007). "Methylation-sensitive high resolution melting (MS-HRM): a new approach for sensitive and high-throughput assessment of methylation". Nucleic Acids Res. 35 (6): e41

14 突变检测方法的比较

15 NCCN 指南对 BRCA 突变的描述 – 检测前评估

16 NCCN 指南对 BRCA 突变的描述 – 检测标准

17 NCCN 指南对 BRCA 突变的描述 – 检测位点

18 BRCA 突变的临床应对 加强教育 维持正常频率的体检 每年进行 MRI 乳房检测 讨论乳房切除术的可能性 推荐 35-40 岁妇女进行卵巢和输卵管切除术 阴道超声 +CA125 化学预防

19 BRCA 突变的临床应对 – 药物预防 McLaughlin JR et al, “Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study” Lancet Oncol. 2007 Jan;8(1):26-34

20 BRCA 突变的临床应对 – 预防性手术摘除 792 位 BRCA 突变患者参与临床试验 509 位参与者进行了 RRSO RRSO 组中发生 3 例妇科肿瘤，而保守治疗组中发生 12 例妇科肿瘤 Kauff ND et al, “Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study” J Clin Oncol. 2008 10;26(8):1331-7

21 BRCA 突变的临床应对 – 预防性手术切除 Salhab M et al, “Risk-reducing strategies for women carrying brca1/2 mutations with a focus on prophylactic surgery BMC Womens Health. 2010 Oct 20;10:28”

22 江苏省肿瘤医院院长唐金海教授：还是需要严格把握手术适应症，稍不慎重有可能被划入 “ 过度预防及治疗 ” 的范畴。并不是每一位患者都需要预防性切除. 华山医院外科副主任、乳腺外科专家邹强教授： “ 预防性切除 + 假体植入 ” 的手术方法来预 防乳腺癌， BRCA1 突变携带者来说，在国际上是一种比较公认的方法，术后确实可以降低 发病率，但即使在国外，这种手术也不普遍。在国内，一般情况下，患者更是难以接受！ 广东省第二中医院乳腺科的郭智涛教授：带有 BRCA1 基因的人患乳腺癌的几率很高，做乳 房切除手术是国外比较常用的方 法，也是最有效的医疗方案。乳房切除手术 对身体的影 响，主要是心态方面，以及可能引起并发症，比如感染。术后也不适宜做剧烈的运动。 复旦旦学肿瘤研究副教授胡震：如果真有一天，基因检测下来你有高危因素，其实并不一 定要通过手术等激进的办法，也可以通过经常体检，来降低癌症死亡率。你不是一定要把 乳房拿掉，高危人群可以每年做检查，更早的发现她有癌，这样也可以起到生存率 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授：预防性乳腺切除术后必定会对生活质量产生影响， 医生会告知有遗传病史的患者其患病风险及该病的病情严重程度，切除与不切除的预后结 果等相关情况，由病人自主选择。

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